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【盘点】青蒿素新一代的神药,那些年的新发现

作者:MedSci 来源:MedSci 日期:2016-12-08
导读

          2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自中国的科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获奖,其中中国科学家屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。

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        2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自中国的科学家屠呦呦及国外另外两位科学家因发现抵御寄生虫感染的新型疗法而获奖,其中中国科学家屠呦呦因发现青蒿素可以抵御疟疾感染而获得诺贝尔奖。

        青蒿素的发现带来了哪些重大突破?本文中小编就为您一一盘点。

        【1】Cell:青蒿素或可治I型糖尿病

        12月1日,在线发表于美国Cell(《细胞》)杂志上的一项突破性研究表明,这一药物或许还可以拯救数亿糖尿病患者。来自奥地利科学院CeMM分子医学研究中心等机构的科学家,利用一种特别设计的、全自动化的分析,科学家们检测了大量已批准药物对人工培养的α细胞的作用。结果惊喜地发现,青蒿素能够让产生胰高血糖素的α细胞“变身”产生胰岛素的β细胞。

        该研究的通讯作者Stefan Kubicek表示,胰岛素的绝对和相对缺乏以及胰高血糖素信号通路的过度活化是导致糖尿病的两个主要原因。用能够分泌胰岛素的新细胞取代患者体内被破坏的β细胞有望成为治愈Ⅰ型糖尿病一种简单的策略。多年来,为了实现这一点,全球各国的研究人员利用干细胞或成熟细胞尝试了多种方法。值得注意的是,先前有研究表明,当β细胞极度缺失时,α细胞能够补充胰岛素产生细胞。在这一转换过程中,表观遗传调控分子Arx被鉴定为关键分子。然而,科学家们只是在活体模式生物中观察到了这一效果,是否周围细胞(甚至远处器官)的其他因素也发挥了作用完全是未知的。

        为了排除这些因素,Kubicek的研究小组与诺和诺德小组合作,设计了特殊的α和β细胞系,从所处环境中分离出它们后进行分析。研究证明,Arx缺失足以赋予α细胞新“身份”,并不依赖于机体的影响。接着,科学家们开始探索青蒿素重塑α细胞这一作用背后的分子模型。结果证实,青蒿素结合了一个称为gephyrin的蛋白。Gephyrin能够激活细胞信号的主要开关——GABA受体。随后,无数的生物化学反应发生变化,导致了胰岛素的产生。同日,发表在Cell上的另一项研究表明,在小鼠模型中,注射GABA也能导致α细胞转化为β细胞,表明两种物质靶向了相同的机制。

        青蒿素的长期作用需要进一步测试。Stefan Kubicek认为:人类α细胞的再生能力还是未知的。此外,新的β细胞必须不受免疫系统的攻击。但我们相信,青蒿素的发现以及它们的作用模型可以为开发Ⅰ型糖尿病的全新疗法奠定基础。(文章详见--Cell:青蒿素或可治I型糖尿病)

        【2】双氢青蒿素治疗红斑狼疮将开展临床试验

        诺贝尔奖获得者屠呦呦负责的“双氢青蒿素治疗红斑狼疮”研究已于日前通过国家食品药品监督管理总局审批,获得药物临床试验批件。双氢青蒿素在治疗疟疾的同时,将有望为人类治疗免疫学疾病作出新贡献。

        中国中医科学院中药所表示,屠呦呦研究团队经过数十年的研究,发现双氢青蒿素具有免疫调节作用,经过药效和临床预试验证实其对红斑狼疮疗效显著。

        据悉,一种新药在上市前,需经过多次临床前研究及多期临床试验,以检测其是否安全有效。按照《药品注册管理办法》规定,屠呦呦研究团队完成了双氢青蒿素治疗红斑狼疮的临床前研究及临床试验申请,经国家食品药品监督管理总局和北京市食品药品监督管理局审查,符合药品注册的有关规定,同意进行双氢青蒿素治疗红斑狼疮的临床试验。

        记者了解到,自1992年双氢青蒿素被批准为一类新药后,屠呦呦开始重点研究青蒿素对自身免疫性疾病的治疗。此次双氢青蒿素增加适应症的新药申请,即申请该药可用于治疗红斑狼疮。(文章详见--双氢青蒿素治疗红斑狼疮将开展临床试验)

        【3】NEJM:双氢青蒿素哌喹片用于预防怀孕时的疟疾效果良好

        磺胺多辛/乙胺嘧啶间断性治疗被广泛推荐用于非洲孕妇预防疟疾。然而,随着患者对于磺胺多辛/乙胺嘧啶抗性的增加,目前需要新的干预措施。

        研究人员进行了一项双盲、随机对照试验,涉及300名未感染人免疫缺陷病毒(HIV)的怀孕女性,这些女性来自于乌干达,乌干达是磺胺多辛/乙胺嘧啶抗性比较广泛的国家。研究人员随机分配参与者接受磺胺多辛/乙胺嘧啶方案(106人),三剂量的双氢青蒿素/哌喹方案(94人),或每月双氢青蒿素/哌喹方案(100人)。主要结果是病理证实的胎盘疟疾的患病率。

        组织病理学证实的胎盘疟疾的患病率在磺胺多辛/乙胺嘧啶组(50.0%)显著高于三剂量双氢青蒿素/哌喹组(34.1%,P=0.03)或每月双氢青蒿素/哌喹组(27.1%,P=0.001)。复合不良出生结局的发生率为每月双氢青蒿素/哌喹组(9.2%)的比磺胺多辛/乙胺嘧啶组(18.6%,P=0.05)或三个剂量双氢青蒿素/哌喹组(21.3%,P=0.02)都要低。在怀孕期间,有症状的疟疾的发病率在磺胺多辛/乙胺嘧啶组(超过43.0人年中有41次发作的风险)显著高于三剂量双氢青蒿素/哌喹组(在超过38.2人年中有12次发作的风险,P=0.001)或每月双氢青蒿素/哌喹组(超过42.3人年中有0次发作的风险,P <0.001),这是由于寄生虫血症患病率较高(磺胺多辛/乙胺嘧啶组40.5%,三个剂量双氢青蒿素/哌喹组为16.6%[P<0.001],双氢青蒿素/哌喹组为5.2%[P<0.001])。在每个治疗组中,研究试剂的任何剂量给药后呕吐的危险性小于0.4%,不良事件的风险在各组之间没有显著差异。

        在接受双氢青蒿素/哌喹的女性中,怀孕期间疟疾的发病率在接受双氢青蒿素/哌喹间歇性预防治疗组中明显比磺胺多辛/乙胺嘧啶组低,对于有些结果,每月接受双氢青蒿素/哌喹治疗的效果优于三剂量的双氢青蒿素/哌喹的效果。(文章详见--NEJM:双氢青蒿素哌喹片用于预防怀孕时的疟疾效果良好)

        【4】Science:科学家发现导致青蒿素耐药性元凶

        4月6日,Science发表的一项研究结果表明,疟疾寄生虫基因组中的一个区域可能是目前最有效的疟疾疗法产生耐药性的“元凶”。这一发现所涉及的耐药性似乎正在东南亚地区蔓延。

        在疟疾流行的任何地方,青蒿素已经成为绝对的“主打”疗法。有关青蒿素的耐药性最早于2005年在柬埔寨西部首次被发现。这种耐药性并不会导致青蒿素治疗的彻底失败,但它却减缓了清除患者血液中导致疟疾的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的速度。

        研究人员一直担心,恶性疟原虫的青蒿素耐药菌株会扩散到撒哈拉以南非洲,就像在其他的疟疾疗法——例如氯喹和拮抗剂药物中见到的那样。

        为了找到导致青蒿素耐药性的原因,美国圣安东尼奥市得克萨斯生物医学研究所的遗传学家Ian Cheeseman及其同事,比较了柬埔寨、泰国和老挝的恶性疟原虫人群在青蒿素治疗后所表现出的不同清除率。研究人员在最新出版的《科学》杂志上报告了这一研究成果。(文章详见--Science:科学家发现导致青蒿素耐药性元凶)

        【5】Lancet Infect Dis:青蒿素抗性疟原虫在缅甸的传播

        青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物,对治疗疟疾具有很好的效果。但在东南亚地区,青蒿素抗性镰刀形疟原虫的出现对全球疟疾传播的控制造成了巨大的威胁。早些时候,法国巴斯德研究所的科研人员在《自然》杂志报道了对疟原虫的测序研究,发现疟原虫基因突变与K13标记物有关。通过在分子层面上分析DNA成为了监控疟疾疫情的一种新方法。从2013年1月到2014年12月,研究人员在缅甸十个行政区的55个地点进行了一次代表性研究。此次研究是通过确定携带K13突变镰刀形疟原虫的相关流行性从而评估缅甸地区的青蒿素抗性镰刀形疟原虫的传播。

        镰刀形疟原虫的K13序列主要由被动的案例检测获得。研究人员将数据输入到两个地理数据模型,从而对缅甸各地的K13突变疟原虫疫情进行估测。在全部940例病人中,371例(39%)携带K13突变。共发现26种不同的突变,包括9种在东南亚地区为此报导过的突变。缅甸十个行政区中有七个地区的组合式K13突变超过20%。地图表明在缅甸东、北部大部分地区K13总发生率超过10%。在靠近印度的边境区域,45例感染中有21例(47%)携带有K13突变。

        氯喹抗药性的全球扩展曾导致非洲数以百万计百姓的丧生。现在,缅甸正是抗疟的主战场。青蒿素抗药性尚未被遏制。现有的用于治疗疟疾的组合开始失效。本次研究表明,青蒿素抗药性正在缅甸国内逐渐扩展。合适的治疗方案应当被及时检测并全面实施。(文章详见--Lancet Infect Dis:青蒿素抗性疟原虫在缅甸的传播)

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