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葛均波院士:国产支架每年为患者节约12亿元

作者:肖蓓 来源:东方早报 日期:2017-01-08
导读

         葛均波说:“科学家要永远对现状不满足,不能停止思考。”

关键字:  支架 |  | 冠心病 |  | 节约 |  |  

        葛均波说:“科学家要永远对现状不满足,不能停止思考。”

        他在国际上首次发现心肌桥特异性超声影像学诊断指标“半月现象”和“指尖现象”,被国际学术界称为“葛氏现象”,改变了某些类型心绞痛的治疗措施。

        作为中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任,葛均波在国际上首次发现心肌桥特异性超声影像学诊断指标“半月现象”和“指尖现象”,被国际学术界称为“葛氏现象”,改变了某些类型心绞痛的治疗措施;他主持研制了我国首例可降解涂层新型冠脉支架;他作为首位国内学者在美国TCT会议上首创“逆行钢丝对吻技术”,获得美国同行高度赞誉。

        由葛均波主持研制的我国首例可降解涂层新型冠脉支架,每年为患者节约医疗费用12亿元人民币。

        中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波。上世纪九十年代末,他放弃德国的优越生活毅然回国,怀着一颗赤诚的心报效国家,长期致力于推动我国心血管疾病临床技术革新和科研成果转化,在血管内超声研究、新型冠脉支架研发、支架内再狭窄防治等领域取得一系列突破性成果,为提升我国心血管病学领域的国际学术地位作出了突出贡献。

        虽然早已功成名就,但他探索的脚步永不停止。“对医学的探索,永远不要满足。医学科学家,要对技术创新永远保持好奇心,对目前的医疗手段不满足。创新理念来自于阅读大量文献,但又不能被文献束缚;要尊重老师,但不要迷信老师。否则,科学不可能进步,人类不可能发展。”葛均波微笑着说。

        创新发现源于好奇心

        采访这一天,葛均波像往常一样忙碌。早晨在卫计委开会,中午主持一个外国专家的讲座,占用了吃饭时间,他吃了一个苹果匆匆走入手术室。两台手术完成后,已是下午四点,比原定的采访时间推迟了两个小时。然而,当他换上一身黑色的中式套装,又神采奕奕地出现在记者面前。

        从可降解涂层新型冠脉支架,到逆行钢丝对吻技术,这一系列创新的灵感和源泉来自于哪里?“很多科学上的发明是各种机缘巧合的意外。

        因此,要鼓励青年学生,不要害怕失败,有些失误,会给你启示,也许一个新的发现就从失误中产生。”葛均波微笑着,从医学史上的重大创新娓娓道来。他说,1958年,美国医生梅森·索内斯(Mason Sones)在实施心导管术时意外将造影剂注入患者右冠状动脉,结果清晰显示了血管情况且患者安然无恙。

        Sones推测冠状动脉可能能够耐受少量造影剂直接注射,在完善并完成数百例冠脉造影后,Sones证实该技术安全可行,将人类对冠心病的认识推进一大步。冠状动脉造影术的发明,使通过外科手术及介入途径实现冠脉血运重建成为可能。在医学史上,很多伟大发现,如青霉素、幽门螺杆菌的发现,都是个偶然。

        “意外发现的背后,是科学家的好奇心。一个科学家必须对现状不满,有怀疑的精神,为什么这个病人救不回来?为什么器械这么不好用?为什么这么多并发症?带着这么多问题,在医疗实践中可以找到改进的诀窍。”正是这种科学家的怀疑精神,让葛均波在医学实践中进行一系列的创新和改进。

        葛均波天资聪慧,6岁上小学,16岁就考上了青岛医学院。毕业后继续攻读研究生,在山东省医科大学(现山东大学)获硕士学位、 上海医科大学(现复旦大学上海医学院)攻读博士学位研究生。1990年被派往德国美因兹大学医学院继续深造并获得博士学位,于1993年到埃森大学医学院从事博士后研究。

        葛均波在德国留学第一年即在《德国心脏病杂志》上发表了《腔内超声准确性及可行性研究》一文。从此,他在学术上便一发而不可收。尤其是他对心肌桥的新发现,被国际学术界称为“葛氏现象”,这一重大发现改变了目前对某些类型心绞痛的治疗措施。

        那是一个周末的上午,葛均波像平时一样来到他所在的埃森大学医学院心内科实验室分析资料。忽然间,他看见了一名心肌桥患者血管内超声图像上的低回声或无回声的半月形暗区。出于对科学工作的严谨,他找出了以前所有的资料重新进行分析,结果发现每一名心肌桥患者的图像都存在相似的“半月现象”。

        “半月现象”发现后,欧洲著名的心血管病专家Sanchez教授等发表评论说:“葛均波等首次发现‘半月现象’,对心肌桥诊断具有高度特异性……葛均波等是应用血管内超声检测心肌桥的先驱……”3年后,葛均波提出β受体阻滞剂可改善心肌桥患者的缺血症状,而硝酸甘油则加重缺血。这些都已被写入我国七年制的《内科学》教材。

        在德国学习、工作10个月之后,葛均波深得导师艾倍尔教授的赏识,被委任埃森大学医学院心内科血管内超声室主任,这时的他才30岁出头。1999年4月,葛均波婉拒了导师的热情挽留,怀着一颗赤诚之心,放弃国外优厚待遇,毅然举家回国。他受命担任中山医院心内科主任、心导管室主任、博士生导师、上海市心血管病研究所副所长等职务。他将国外的先进理念和技术带回中国,开始了在冠心病介入治疗上的探索历程。

        探索可降解冠脉支架

        葛均波在技术创新上最为瞩目的成就,是在可降解冠脉支架的发明和改进上。为达到心中的至高境界,他十多年来不断改进,从可降解涂层到完全可降解支架,至今仍未止步。

        2002年,冠脉药物支架获得临床应用,并成为冠脉介入治疗里程碑式的技术革新。然而,我国有数十万冠心病患者需要放置支架,一个进口药物涂层支架的费用要将近4万元,有些患者还需要同时放几个支架。

        令葛均波忧虑的,除了高昂的医药费,还有进口支架的“后遗症”——传统药物支架存在涂层材料无法在体内降解、对称涂层工艺等设计缺陷,由此导致的血管持续性炎症反应和内皮化延迟,具有诱发支架内再狭窄和晚期血栓形成的危险。支架上的药物全部释放后,金属支架有可能引发炎症,一旦引起支架血栓,患者的死亡率高达40%。

        “我参与过国外血管支架的研发,当时就想为何不研发一种国产支架呢?”于是,从上世纪90年代末,葛均波正式开始了研制冠脉药物支架。他与学生们几乎放弃所有休息时间,全部扑在找材料、搞药物涂层技术上。最初,他发现中药中的大黄能够抗增生,于是提纯出大黄素运用到第一个药物支架上。然而在审批时,因为大黄素不属于“国家药典”不能用于医疗器械。

        葛均波没有气馁,又从王振义院士用砒霜(三氧化二砷)治疗白血病中得到启发,尝试用砒霜制作药物支架。试验中发现,支架会导致血栓形成。

        什么原因导致的血栓形成?葛均波团队从药物和涂层两个角度来分析,发现不是药物的原因,药物只是抑制皮脂增生,延缓了愈合。而引起局部炎症反应的关键因素是聚合物涂层,那么,能否找到一个涂层,又可以带药,又可以自行降解?

        团队最终找到了性能良好的聚乳酸类材料,并开发了非对称性涂层技术,成就了现在临床普遍可见的“可降解冠脉药物支架”。

        历经多年不懈努力,“新型可降解涂层冠脉支架”的成功研制,降低了发生支架血栓的几率,极大地提高了支架的安全性。

        由于优良的临床疗效和安全性,自2005年上市以来,在国内市场占有率已达25%,平均每年超过8万名冠心病患者获益。售价仅一万多元,比进口支架费用降低三分之二,大大降低了患者医疗负担,每年为患者节约医疗费用12亿元人民币,还迫使进口支架降价让利。

        据统计,该支架已出口俄罗斯、印度、新加坡等多国,近3年为国家创汇523万美元。葛均波因此荣膺2010年度上海市技术发明一等奖、2011年度国家技术发明奖二等奖。这也是世界上第一个可降解涂层的药物支架,十年后,美国波士顿药物公司推出的新型支架就是用的这个概念。

        “冠状动脉支架的最高境界应该是‘没有支架’。现在涂层可以降解,但是支架仍然保留在血管里,支架毕竟是个异物,如果支架能够完全‘化’掉呢?”葛均波并不满足于已经取得的成就,从2005年开始,他又开始探索一种可以完全降解的支架。

        2005年,一个美国制药公司从日本医生的创新得到启发,把带药支架与聚乳酸结合在一起。同时,葛均波的研究小组也在申报专利,研究聚乳酸完全可降解支架,从动物实验开始,经过8年的时间,终于进入人体试验阶段。

        葛均波说:“2013年开始做人体实验时,我就提出一个问题,动物实验都是在健康的猪身上做的,用在有病的人身上行不行?那时美国公司的可降解支架系统已经在欧洲通过认证,我们的支架与他们的相比并不差。2013年9月5日第一例人体试验,当时心里很忐忑,术后紧密随访,2014年3月病人复查良好,心里有底了。之后又做了30例病人,效果都不错。到今年,全国做了1230例病人,明年五六月份随访结束后,下半年将有望上市。”

        新型完全可降解支架上市在即,然而葛均波却仍不满足。他说:“聚乳酸就是广义的塑料,支撑力没有金属好,支架在血管张力下会回缩10%,完全降解需要三年时间,这就意味着病人要吃药三年。最好能找到一种支撑力强的金属支架,半年内能降解,而且没有生物炎症反应的。目前除了聚乳酸支架研究之外,我的另外两个研究小组还在研发镁合金、钛合金的可降解支架。”

        也许,这种对科学的孜孜不倦、永不满足的精神,正是科学进步的动力和源泉。葛均波说:“科学家要永远对现状不满足,不能停止思考。在研究遇到瓶颈时,我常常会彻夜难眠,在思考中异常兴奋。一个人碰到解决不了的问题的时候,就召集团队集思广益。这也是为什么每周一下午我都会召集会议,让学生汇报自己的科研项目,在讨论中很多问题就有了答案。”

        直播逆向导丝对吻

        葛均波的强项是冠心病的介入治疗。介入治疗是指经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔,从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。对一般性血管堵塞的冠心病患者,采用“球囊扩张+支架植入术”打通血管,病人可获健康,而有些冠心病患者的冠状动脉已完全堵塞,就只有采用高频旋磨术了。

        1994年,葛均波在国内第一次用一个镶有钻石的磨头以每分钟15万转的速度为病人打开了“生命通道”。这项被称作“高频旋磨术”的技术独步亚洲,位居国际先进行列。与普通导丝相比,高频旋磨术用的导丝更细,直径仅0.1毫米,因此更难控制。

        导丝上还有一个1.25毫米~2.5毫米的微小钻头,得以每分钟15转至19转的高速度将血管堵塞处打通,然后再行球囊扩张及安装支架。这需要十足的胆量和充分的自信,也需要眼睛、大脑和双手的完美配合。

        2005年10月20日,对葛均波来说是一个有着特殊意义的日子。这一天,他在经导管心血管治疗(TCT)会议上,第一次通过卫星向远在美国华盛顿的主会场直播了中国上海中山医院心导管室的3个手术病例——室间隔缺损、冠脉支架内再狭窄和左主干“冠状动脉慢性完全闭塞”(CTO)手术,都获得了圆满成功。

        这也是首次中国的手术转播至美国TCT会议现场。

        3个病例中尤以CTO病变最为引人注目。当葛均波介绍该患者的冠脉造影结果时,主会场的所有观众都对此极具挑战性的手术表示出极大的兴趣,其中也不乏怀疑的目光,因为CTO病变是目前冠脉介入治疗中的难点。

        手术中,葛均波曾试图使用引导钢丝前向通过左主干闭塞段,但多次尝试均无法确定钢丝是否在血管真腔内,遂采用“逆向导丝对吻技术”:经右冠远端供应前降支的侧枝血管,把一根导引钢丝经侧枝血管置入间隔支,然后逆行操作引导钢丝通过左主干闭塞段,该引导钢丝遂作一定向标记,经左指引导管顺行放入另一引导钢丝通过左主干闭塞处至前降支远端。

        观看着这一个个高度精密细致的步骤和手法,当时主持会议的美国加州Scrips医院介入心脏科主任Teirstein教授连声感叹:“中国人是怎么想的,怎么会想出这样的做法!”

        这次向美国直播的成功,让葛均波兴奋得一夜难以入眠。

        葛均波回忆说:“逆向导丝对吻技术是我做的,但是并不是我发明的。冠状动脉主血管堵住的时候,内皮细胞会建立一个侧枝循环。主血管完全堵塞以后,导丝无法进入,当时一个技术员提醒我,可以通过这个侧枝来做,于是我就这样尝试了,结果取得了成功。逆向导丝对吻技术的应用,让冠状动脉慢性闭塞病手术成功率从60%提升到90%,很多原来不能做介入治疗的患者有了治疗的机会,改善了生活质量。”

        2016年,在美国首都华盛顿隆重召开的经导管心血管治疗学术会议(TCT 2016)上,葛均波第三次站在全球的聚光灯下,演示被视为难度最高的心脏介入手术。如今,“葛式手术”已经成为心血管介入治疗的标杆。除了在国内大型会议上手术演示,他的手术还被转播到美国、意大利、日本、新加坡、法国等国家。

        探求术后再狭窄难题

        随着血管支架技术的日趋成熟,血管内支架植入术已成为动脉粥样硬化性脑血管狭窄的主要治疗方法之一,这种手术能够有效改善血管狭窄的症状,并能预防缺血性事件的发生。但近年来临床医学发现,血管内支架植入术后短期内出现的再狭窄问题已成为该治疗领域的难点问题。

        多年来,国际上对冠心病介入再狭窄机理方面存争议,葛均波通过研究发现:是斑块的增生而不是血管的挛缩是介入术后再狭窄的主要原因,有关的论文也引起了国际同行的高度重视。在葛均波看来,冠心病介入手术后再狭窄,就如同“阿喀琉斯之踵”,是个很难解决的问题。

        “所有的药物吸收支架都存在支架内血栓形成的问题,发生率虽然只有0.5%~1%,两百个人中有一个,但是一旦发生死亡率有40%,比心肌梗死的死亡率还高。这对我们是个非常严峻的挑战,每年有一个八万人体育场的人就因此死掉了。目前,血管再狭窄仍然没有很好的解决方法,都是用免疫抑制药物来抑制细胞的过度增生。”

        应该如何防止介入治疗后的支架再狭窄呢?

        葛均波说:“为什么有的病人有再狭窄,有的病人没有?发生再狭窄的原因究竟是什么呢?

        支架再狭窄的原因是血管内皮细胞的增生,我们可以通过表观遗传学、基因的分析,来研究如何阻断内皮细胞过度增生。

        第二,支架毕竟是个异物,有没有可能找到一个完全可降解支架,也就是我们正在研究的。

        第三,能否找到一种与自身组织没有任何排异的材料,就要通过生物组织工程和新型可降解材料来寻找答案,现在做的人工血管研究,将来的干细胞、组织工程都可能在这方面有所突破。我们一个研究小组用干细胞来做人工血管支架,把干细胞度到支架上。

        还有人提出用3D打印干细胞与聚乳酸结合,使其在愈合过程中内皮细胞化。我们与华东理工大学、交通大学的材料学家一起合作,我们提出问题,他们来解决问题。”

        除了对可降解冠脉支架的研发之外,2013年开始,葛均波又开始把目光聚焦到冷冻球囊上,这一新技术如果成功将对高血压控制带来革命性的变革。

        高血压是脑中风的最主要原因,难治性高血压会引起心力衰竭、肾功能衰竭等一系列并发症。在上世纪60年代,外国一个医生在开刀时,不慎把肾动脉两个交感神经切断,结果发现可以降低血压。

        葛均波解释说:“因为人在应激发怒时,交感神经兴奋,会怒发冲冠,呼吸心跳加快、鼻尖冒汗、瞳孔放大、血管收缩、血压上升。切断交感神经后,可以降低血压。”

        后来,人们发明了导管射频消融的方法把肾动脉交感神经消融掉,也可以降低血压。这一发明曾经让世界震惊。

        然而,2014年美国人做实验发现这个技术并不是很有效。当别人感到沮丧的时候,葛均波没有轻易放弃,他思考:“是概念错了,还是方法错了?很可能概念是对的,只是方法错了。”

        于是他继续深入研究冷冻球囊技术,他兴奋地说,“我们研发的冷冻球囊可以在90秒钟把肾动脉血管冷冻到零下60摄氏度,从而破坏神经,同时还要保证血管不要冻伤造成再狭窄。我们在大量的动物实验中发现,冷冻球囊可以在对血管内皮细胞损伤不大的情况下,把神经破坏掉。2015年11月份做了第一个人体试验,这一方法如果证实安全有效,将为我国两亿多高血压患者带来福音,2000万难治性高血压患者将避免一系列的并发症。”

        “该出手时就出手”的大侠风范

        葛均波喜欢武侠,他的微信签名是“东方不败”,最欣赏的大侠是乔峰。一袭黑色中式套装加上招牌式的笑容,已经成了他的标志。从他的身上,能感受到一种江湖大侠的风范。

        2016年年3月31日,葛均波在万米高空的赴美航班上紧急救治了一名突发心衰合并房颤的美国乘客,并一路护航至飞行目的地。

        消息一出,立即引来坊间众多关注和“点赞”。当时,葛均波正要去参加2016年美国心脏病学年会,搭乘了上海飞往美国芝加哥的美联航国际航班。飞行4个多小时后,一名70多岁的男性美国乘客突然出现胸闷、出冷汗等症状,身体非常虚弱。

        葛均波听到广播呼叫后来到患者身边,由于条件所限,他只能简单查体和询问病史,凭经验初步判断这名乘客是因房颤诱导心衰。他首先给予患者吸氧,而后利用飞机上仅有的硝酸甘油酯类药物扩张患者血管,并将患者从经济舱移至商务舱,以便患者可以半卧,减少回心血量,降低心脏负担。

        经过葛均波的初步诊治,这名乘客的症状逐渐缓解,飞机避免了迫降或飞回。当患者安全抵达美国时连声感谢,葛均波回答:“每一位医生都会尽自己的能力和责任帮助患者。在美国期间如果有什么问题,可以随时电话联系我。”

        回忆起这次当“赤脚”医生的情景,葛均波说:“当时在飞机上,没有任何化验结果,急救箱里的听诊器没法听诊,血压计也无法使用。要在如此简陋的条件下,短时间内迅速判断病情,压力是很大的。飞机要不要备降?医生的判断,是要承担很大风险的。”该出手时就出手,正是大侠本色。

        葛均波非常享受在医学上探索的乐趣,“每天遇到的病人都是不一样的,发现新的治疗手段和方法,会兴奋地一晚上睡不着觉,有一种幸福感。而当治疗好一个病人,当病人对你发自内心的感激时,就会感到一种由衷的欣慰。”

        然而,医学毕竟不是万能的。

        抢救心肌梗死病人就是一场与死神的赛跑,在无数次与死神搏斗的时候,总有无力回天的时候。葛均波永远忘不了一个病人。

        他回忆道,“一次一个病人从部队医院转来,曾经做过搭桥手术,来的时候冠脉血管完全闭塞,我们做介入手术,在桥内放了支架。没想到2个小时后,发现病人支架内血栓形成,用抗血小板药物无效。病人最终心源性休克,没有抢救回来。我非常沮丧,已经尽了最大的努力,但是仍有小部分人群对药物无效,这也是鞭策我们去进一步探求,用精准医学的理念去测量病人的基因分型,预测哪些病人对药物不敏感,来根据病人的年龄、性别、体型来制定药物的剂量和给药方式和时间。”

        在葛均波看来,一个好医生,对每一个病人都要当亲人来对待。

        曾有一个82岁的老太太患冠心病,从外地慕名找到葛均波,要求做介入手术。

        葛均波在详细了解病史后说:“在您血管里放个支架,对我来说就15分钟的事,但是没必要做这个手术。”患者不解,他继续解释说:“您的心脏病属于稳定型,只要不干体力活,不赶公交车,不会出问题,以您现在的年龄,两种情况都不会出现。而且放置支架后需要长期服用抗血小板凝结药物,有脑出血的风险,所以,放支架弊大于利。假如您是我的母亲,我一定不建议您做这个手术。”正是这句“假如”,终于打动了患者和家属。

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