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马兜铃酸,该慎用还是禁用? ——Sci Transl Med文章结论需推敲,马兜铃酸与肝癌关系仍有待于深入研究

作者:薛定谔的猫 来源:中国医学论坛报 日期:2017-11-10
导读

         近日,中国台湾长庚医院与新加坡国立大学等合作研究发现,中国台湾98例肝细胞癌病理样本中,78%患者基因中带有“马兜铃酸特有的突变标签(mutational signature)”;此外,研究人员还对全球1400例肝细胞癌患者资料进行了回顾性分析,结果发现“马兜铃酸特有的突变标签”也广泛出现在中国大陆、韩国及东南亚等国家或地区,但比例都远低于中国台湾。

关键字:  马兜铃酸 | 肝癌 | 基因 

        近日,中国台湾长庚医院与新加坡国立大学等合作研究发现,中国台湾98例肝细胞癌病理样本中,78%患者基因中带有“马兜铃酸特有的突变标签(mutational signature)”;此外,研究人员还对全球1400例肝细胞癌患者资料进行了回顾性分析,结果发现“马兜铃酸特有的突变标签”也广泛出现在中国大陆、韩国及东南亚等国家或地区,但比例都远低于中国台湾。该研究10月18日发表于《科学·转化医学》(Sci Transl Med)杂志,并作为该杂志封面刊出,一时间将马兜铃酸推到了舆论的风口浪尖,互联网上充斥着各种声音,诸如“有毒的中草药千万别乱吃”等等。我们应该如何正确解读这项研究结果呢?为此,本报特别邀请中国人民解放军总医院肾脏病科、全军肾脏病研究所、肾脏疾病国家重点实验室、国家慢性肾病临床医学研究中心陈香美院士和谢院生教授,复旦大学附属中山医院、第二军医大学东方肝胆外科医院叶胜龙教授进行点评。

        研究介绍

        许多传统药典收录有马兜铃属及相关植物。它们含有以马兜铃酸及相似复合物(统称为AA)为表现形式的肾毒素和诱变剂。AA涉及多种类型癌症,有时可产生极高的突变负担,尤其是上尿路上皮癌(UTUC)。AA相关性肾功能衰竭和UTUC在台湾常见,但AA在肝细胞癌中的作用仍有待探讨。

        该项研究对来自于中国台湾地区两家医院的98例肝细胞癌样本进行了全外显子组测序,发现78%的样本显示出AA暴露特征性突变标签。然后,该项研究在来自于不同地理区域的1400例肝细胞癌样本中对AA标签进行了检索。结果显示,47%的中国大陆肝细胞癌显示出AA标签。此外,东南亚肝细胞癌中有29%显示出AA标签。韩国和日本的肝细胞癌中分别有13%和2.7%检出AA标签,北美和欧洲分别为4.8%和1.7%。AA暴露呈地理学泛发性。亚洲受累远为显著,台湾尤为如此。研究者认为,未来可通过避免AA暴露实施一级预防,并应对二级预防的可能方法加以探讨。(高晓方 译)

        中药不是万能的,也不是万恶的!

        中国人民解放军总医院肾脏病科、全军肾脏病研究所、肾脏疾病国家重点实验室、国家慢性肾病临床医学研究中心 谢院生 陈香美

        马兜铃酸导致肝癌的证据不足,需进一步研究

        该研究迅速在互联网上“转化”为“亚洲地区肝癌高发可能与含马兜铃酸的中药有关”,并进一步“转化”为“有毒的中草药千万别乱吃”。

        其实,这篇文章并没有提供马兜铃酸导致肝癌的直接证据,更没有提供中药导致肝癌的直接证据。研究者只是通过全外显子组测序,发现接触过马兜铃酸中药的患者肝癌组织中有较高频度的基因突变,推测肝癌的发生可能与马兜铃酸有关。

        这里有几个问题需要澄清:① 基因突变不等于癌;② 含马兜铃酸中药-马兜铃酸-基因突变-肝癌的内在联系如何不清楚,尚有待进一步研究。

        马兜铃酸有肾毒性,慎用含马兜铃酸的药材

        马兜铃酸有明显的肾毒性,急性中毒可引起急性肾小管坏死,慢性中毒可导致寡细胞性肾间质纤维化,并增加泌尿系统移行细胞癌的发生率。

        含有马兜铃酸的草药会导致人的肾盂癌和输尿管癌的发生,马兜铃酸被列为世界卫生组织下属国际癌症研究机构(WHO-IARC)最高级别的第一类致癌物之中。

        笔者在临床实践中发现,长期服用含有马兜铃酸的中药(如关木通、马兜铃、广防己、天仙藤、青木香和细辛等)或中成药(如过去的龙胆泻肝丸、冠心苏合丸等),即使停药,在数年后仍可导致慢性肾功能不全,甚至肾衰竭,肾盂、输尿管、膀胱移行细胞癌的发生率明显增加。因此,要严格掌握用药的适应证及剂量与疗程,慎用、少用、尽量不用含马兜铃酸的药材。

        正确对待中药的有效性和安全性

        现在社会上有二种观点:一是,中医什么病都能治,中药无毒无害;二是,中医不科学,中药副作用很大。

        笔者的观点是,中医中药不是万能的,也不是万恶的!不能因为部分中药中含有马兜铃酸等有毒物质就全盘否定中药甚至中医。

        中医药使用的原则是“辨证论治”,如药证相符,则可能见效;如药证不符,则可能无效;如药证相反,则可能有毒副反应。没有哪个药能够治疗百病,也没有哪味药能够大剂量长期服用。长期大剂量使用任何药物,都可能出现药物毒副作用,这属于不当用药,而并非药物本身的问题。砒霜是剧毒物,用好了可以治疗白血病。维生素A是人体生长发育必需的物质,如孕期过度应用可致胎儿畸形。

        药物性肝损害、肾损害的主要原因是没有按照药物的适应证及四气五味、君臣佐使、剂量、疗程、配伍以及患者的年龄、原发病、基础器官功能状态等而错误使用。

        大家需要做的不是拒绝应用中药,更不是诋毁中医中药,而是应该提高中药的品质,按病证合理使用中药或中成药,以减毒增效。

        应避免使用含马兜铃酸类药物

        复旦大学附属中山医院、第二军医大学东方肝胆外科医院 叶胜龙

        马兜铃酸可导致不可逆肾病(肾功能衰竭)及尿道上皮细胞癌已是国际医学界的共识。WHO早已发出马兜铃酸药物警戒,IARC已将马兜铃酸类物质列为第一类致癌物。国家食品药品监督总局(CFDA)也制定了取消部分含马兜铃酸的中药药物标准。《中国药典》不再收录含马兜铃酸的中草药,但我国市场上仍存在大量含马兜铃酸的中草药及成药。

        肝脏是人体最重要的代谢器官,部分中草药可能导致药物性肝损伤,并且已引起医学界的高度重视。尽管早在2013年即已发现马兜铃酸及相关复合物诱发的基因突变不仅可导致尿道上皮细胞癌,而且还与其他癌症包括部分肝癌的发生有关,但其确切作用尚不肯定。

        该项研究发现,亚洲人群的肝细胞癌与马兜铃酸产生的突变高度相关,其中尤以台湾地区和中国大陆地区为高。这是目前证实马兜铃酸可能诱导肝细胞癌发生的最有力证据。

        马兜铃酸是否为肝细胞癌的致癌因素值得深入探讨。该项研究除了中国台湾的数据来自两家医院的98例样本直接进行全外显子组测序外,其他1400例标本的数据均收集自已发表的回顾性分析资料,且分别采用全基因组或外显子组测序技术。结果显示,马兜铃酸类药物导致的基因突变在亚洲不同地区存在明显差异,即便在中国不同地区也不尽一致,如大陆地区47%,中国台湾地区78%,对此尚缺乏令人信服的解释。

        因此,有待扩大标本数量,采用相同检测技术,进行多中心、前瞻性对照验证,结合肝细胞癌具体病情进行细致分析,以期获得更准确的结果。同时,需加强马兜铃酸诱导肝癌发生分子机理和致病途径的深入研究,提供更有价值的科学依据。

        鉴于目前的研究结果,应避免使用含马兜铃酸类药物,重视遗传毒性相关知识的普及,并加强对马兜铃酸类药物更严格的管理。

        (《中国医学论坛报》2017.10.26 A12)

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