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国家重大新药创制:益母草碱获准进入临床试验

作者:孙国根 来源:医学论坛网 日期:2018-07-06
导读

         在国家“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新药创制的连续资助下,复旦大学特聘讲座教授朱依谆科研团队,经10余年艰辛研究,终发现从中药益母草中提取并化学合成的单体 -- 益母草碱(又名SCM-198)除对血管保护和脑中风治疗有显效外,通过三个高血脂模型等进一步研究发现,其对高血脂症有明显的“降脂”作用。

关键字:  新药 | 益母草 

        医学论坛网讯(驻地记者 孙国根)在国家“十一五”、“十二五”和“十三五”重大新药创制的连续资助下,复旦大学特聘讲座教授朱依谆科研团队,经10余年艰辛研究,终发现从中药益母草中提取并化学合成的单体 -- 益母草碱(又名SCM-198)除对血管保护和脑中风治疗有显效外,通过三个高血脂模型等进一步研究发现,其对高血脂症有明显的“降脂”作用。该成果已刊登在最新一期的国际权威杂志《药理和治疗》(《Pharmacology & Therapeutics》)上;近日并作为国家重大新药创制获得国家药品监督管理局(SFDA)签发的“药物临床试验批件”,且I、II、III期临床试验一次性获批。

该项目首席科学家、国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江特聘教授朱依谆 孙国根摄

        据悉,高血脂严重危害健康,脑中风等疾病主要原因即由其引起。国家卫计委统计资料显示,我国超过1.6亿人患者有高血脂症,血脂类药物市场需求巨大,预测2019年中国降血脂类产品将突破300亿大关。

        据该项目首席科学家、国家杰出青年科学基金获得者、教育部长江特聘教授朱依谆介绍,为获得降脂有效化合物,科研团队首先从《中国药典》里记载的中药开展筛选研究。经数年艰辛,最后把目光从成千上万种药物转移,集中到益母草、大蒜、丹参、川芎、红景天等几味中药上,经无数次药效论证,最终发现并确认传统中药益母草极具研发价值。益母草有改善血液循环、活血祛瘀的功效,是传统的妇科用药。但长期以来,由于提取益母草中的有效复合物成本高、工作量大,其单体有效成分的科学价值一直未被系统完整地发掘出来。后来,朱依谆从益母草具有改善血液循环这一独特功效得到启发,于是率领其研究团队,运用先进技术,探索出全新的合成路线和放大工艺,经5年多不懈努力,2007年,终于从益母草中成功提取到有效的单体化合物-益母草碱,并证实其对治疗脑中风和降脂有明显疗效,当年将其命名为“SCM-198”。目前该研究已完成益母草碱中试工艺优化,纯度已达到99%以上,为后续研究提供了充分的可持续发展药源,其工艺已申报专利保护。2016年作为中国自主研发的I类新药,复旦大学将该新药技术及专利以1.5亿人民币转让给中珠医疗以便在本土落地,并实现中国新药原始创新的突破。

降脂原理示意图:益母草碱通过抑制氧化应激和新靶点NOX-4保护心脏和减少动脉粥样硬化

        为了进一步证实益母草碱的降脂作用,朱依谆科研团队开始了艰辛而卓有成效的科学试验。研究首先发现益母草碱独特的降脂机理是通过一个新受体(NOX-4)来实现的,而该受体是通过炎症的改善来降脂。为精确验证益母草碱的降脂作用和抗动脉粥样硬化活性,他们建立了三个高血脂模型,即高脂喂养的基因敲除的高血脂症小鼠(一种最重要的研究高脂疗效的动物模型)、新西兰高血脂症大白兔及高血脂症恒河猴,试图为抗动脉粥样硬化新药研发提供新论据。结果发现在脂代谢方面,每公斤基因敲除鼠服用20毫克益母草碱,可以有效降低高血脂症小鼠总胆固醇,甘油三酯以及低密度脂蛋白。在新西兰大白兔降脂试验方面也取得了可喜结果,给其服用不同剂量的益母草碱,均可有效降低其甘油三酯和总胆固醇;给每公斤高血脂症恒河猴服用益母草碱10 毫克,可以有效降低血清总胆固醇,给药150天,降脂最大幅度达24.05%;给药178天后血清总胆固醇降低6.42%,在该剂量下,益母草碱对血清中的低密度脂蛋白(一种坏胆固醇)也有一定降低作用,在给药60天后最大降幅达13.16%,给药178天后略有反弹。同时,在该剂量下,未发现代表动物体内高毒性的AST(谷草转氨酶)和ALT(谷丙转氨酶)有明显的升高。动脉血管正常,未见明显改变。此试验也证实益母草碱无毒性。

        益母草碱在糖代谢试验方面证实,其A型晶体具有提高机体胰岛素敏感性的作用,能增强机体对胰岛素的反应,增强胰岛素的生理效应,增加胰岛素受体的敏感性,并可降低体重、降低空腹血糖,且可提高葡萄糖耐量。

        朱依谆告诉记者,他汀类药物目前是降脂的主要药物,但存在肝脏毒性和横纹肌溶解等副作用,而我们的三个高血脂模型试验分别证实益母草碱的降总胆固醇和甘油三酯的效果均优于或者接近他汀药物,但毒性反应远低于他汀类药物。目前,拟在前期工作的基础上,按照I类新药的要求,使其成为一个经规范临床研究评价的一类新药,并最终获得新药证书。益母草碱有望成为源于中国的少数几个原创药之一。

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