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JAK阻滞剂:RA治疗领域的“明日之星”?

作者:李妍整理,上海仁济医院叶霜教授审校 来源:中国医学论坛报 日期:2012-03-09
导读

         从缓解病情抗风湿药(DMARD)到生物制剂再到信号转导通路,人类对类风湿关节炎(RA)治疗的探索历经了百年。近年来,关于JAK通路的研究备受关注,在去年11月的美国风湿病学会(ACR)年会上,JAK通路研究发布场场座无虚席。下面就让我们来看看,JAK通路阻滞剂究竟如何“拯救关节”?JAK/STAT信号转导通路是20世纪90年代人们在研究干扰素(IFN)时发现的一种重要的细胞因子信号转导通路,可完成从胞质到核内的信号转导,广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。该信号通路的传递包括三个部分:酪氨酸激酶

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  从缓解病情抗风湿药(DMARD)到生物制剂再到信号转导通路,人类对类风湿关节炎(RA)治疗的探索历经了百年。近年来,关于JAK通路的研究备受关注,在去年11月的美国风湿病学会(ACR)年会上,JAK通路研究发布场场座无虚席。下面就让我们来看看,JAK通路阻滞剂究竟如何“拯救关节”?

  百年探索:JAK通路开启RA治疗新篇章

  JAK/STAT信号转导通路是20世纪90年代人们在研究干扰素(IFN)时发现的一种重要的细胞因子信号转导通路,可完成从胞质到核内的信号转导,广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。该信号通路的传递包括三个部分:酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK(Janus激酶)和转录因子STAT。目前,哺乳动物明确的JAK家族有四个成员,分别为JAK1、2、3和Tyk2。

  在引起关节损害的一系列炎症过程中,细胞因子发挥着至关重要的作用。在RA滑膜组织中,白细胞介素(IL)-6、IL-15、IFN、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等表达水平显著升高,且均通过JAK/STAT信号转导通路发挥作用。因此,针对性阻断JAK/STAT通路,可能改善RA病理生理过程(图1)。

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  十年磨一剑:JAK阻滞剂tofacitinib崭露头角

  Tofacitinib是一种新型的口服JAK通路阻滞剂。如前所述,与当前多数RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同,tofacitinib是以细胞内信号转导通路为靶点,作用于细胞因子网络的核心部分。

  目前,多项关于tofacitinib治疗RA等炎症性或免疫性疾病的研究已完成或正在进行中。自2009年至今,评估tofacitinib治疗RA的安全性与疗效的Ⅲ期临床试验已完成5项,还有1项在进行中。研究内容包括:tofacitinib单独或与DMARD联合治疗,tofacitinib与甲氨蝶呤(MTX)和阿达木单抗(ADA)的疗效比较,以及tofacitinib对于抗肿瘤坏死因子(TNF-I)无应答患者的疗效。此外,还有两项长期开放标签的研究正在进行中。迄今,在临床试验中接受过tofacitinib治疗的RA患者已接近5000例(图2)。

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  疗效 已有证据表明, 在减轻RA症状与体征、预防关节结构性损害和改善患者生理功能方面,无论tofacitinib单独还是与DMARD联合治疗,各项研究均达到了主要疗效终点,至少与生物制剂效果相当。

  对于MTX无应答的患者,单独应用tofacitinib或与MTX联用,均可显著改善患者关节功能和生活质量,且与ADA效果相当(治疗24周时,tofacitinib 5 mg、10 mg组和ADA组ACR20分别为52%、53%和47%);而对于TNF-I无效的患者,tofacitinib与MTX联用也可以减轻患者的症状并降低其疾病活动度(治疗12周时,tofacitinib 5 mg、10 mg组ACR20分别为42%和48%);此外,tofacitinib与MTX联用还可延缓RA患者关节的影像学进展(表1)。

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  安全性 在tofacitinib 治疗的安全性方面,上述研究得出的结果较为一致。在治疗中发生的不良事件(AE)多为轻或中度,以感染最为多见,其他包括嗜中性粒细胞减少、血脂升高及血肌酐轻度增加等(表2)。严重不良事件少见,主要为严重感染及各种导致停药的AE。

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  研究显示,在Ⅲ期临床试验和tofacitinib延展性(LTE)研究中,tofacitinib的集合全因死亡率分别为0.572/100患者-年和0.641/100患者-年,严重感染发生率分别为2.912/100患者-年和2.999/100患者-年。无论在Ⅲ期临床试验还是LTE研究中,结核等机会性感染均较为少见。

  Tofacitinib对于血脂的影响一直备受关注。去年5月,在欧洲抗风湿病联盟(EULAR)大会上,发布了一项在接受tofacitinib治疗同时服用阿托伐他汀的研究。结果显示,阿托伐他汀组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低35%,总胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯亦有所降低,且安全性良好。

  对抗RA:我们一直在路上

  从DMARD到生物制剂再到JAK阻滞剂,从经验性治疗到针对细胞因子和受体,再到阻断细胞因子网络中的信号转导通路,抗击RA之路已走过了百年。面对RA这一发病率高、致残率高的疾病,人们一直在探索着它的病因与发病机制,并寻求着治疗之路。虽然关于tofacitinib的研究还在继续,但信号转导通路已使我们距离打开RA“黑盒子”的时刻越来越近。或许,在不远的将来,JAK通路阻滞剂会成为RA治疗舞台上的“主角”。

  更多精彩内容,请点击专题链接:生物制剂与RA

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