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PCOS患者是否都需要胰岛素抵抗治疗?

作者:杜卉 整理 来源:中国医学论坛报 日期:2012-06-25
导读

         尽管多囊卵巢综合征(PCOS)具临床多样性,但常表现为高雄激素血症、排卵功能障碍,且与肥胖、胰岛素抵抗和不孕相关。总体而言,65%~70%的PCOS患者受到胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症影响,其中70%~80%为肥胖患者[体质指数(BMI)>30],20%~25%为瘦弱患者(BMI<25)。部分患者的胰岛素抵抗与肥胖无关,与PCOS特异性相关。

关键字:  PCOS | 胰岛素增敏剂 

  正方:胰岛素增敏剂应得到更广泛的应用

  美国弗吉尼亚大学 马歇尔(Marshall)

  多数PCOS患者存在胰岛素抵抗

  尽管多囊卵巢综合征(PCOS)具临床多样性,但常表现为高雄激素血症、排卵功能障碍,且与肥胖、胰岛素抵抗和不孕相关。总体而言,65%~70%的PCOS患者受到胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症影响,其中70%~80%为肥胖患者[体质指数(BMI)>30],20%~25%为瘦弱患者(BMI<25)。部分患者的胰岛素抵抗与肥胖无关,与PCOS特异性相关。

  高胰岛素血症是维持高雄激素血症、导致过多雄激素产生的重要因素,并在大多数PCOS患者中增加了促黄体生成素(LH)刺激作用。高胰岛素也可发挥其他作用,如破坏黄体激素对促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲式生成器的抑制作用。

  与胰岛素抵抗和肥胖的高发生率一致,PCOS患者中葡萄糖不耐受、2型糖尿病、血脂异常以及炎症的发生也较为常见。许多女性表现出与代谢综合征相一致的症状,并常见甘油三酯和低密度脂蛋白增高,高密度脂蛋白降低。

  胰岛素增敏剂可改善代谢及生育相关指标

  目前,针对胰岛素抵抗/高胰岛素血症的治疗主要包括调整生活方式、运动、节食和减肥,以及使用噻唑烷二酮类药物(TZD)或二甲双胍。

  鉴于PCOS患者中肥胖的高发病率,降低体重已经成为治疗该病的重要组成。降低体重可降低高雄激素血症、增加排卵和受孕率。该方法的缺点是如何长期保持体重,因为体重反弹较为常见。

  一些对照性研究已证实,TZD类药物可降低血清雄激素水平、改善胰岛素敏感性和葡萄糖耐受。但同时,TZD药物也具有显著的局限性,比如可导致体重增加、并与冠心病和心肌梗死风险增加相关。

  在世界范围内,二甲双胍类药物用于治疗2型糖尿病已经有了近40年的历史。

  研究证实,对于无肝肾疾病的PCOS患者,二甲双胍可有效改善生育(提高排卵率)和代谢相关指标。使用二甲双胍治疗至少8周可使体重、空腹血糖、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低4.5%~5.6%,空腹胰岛素降低14%,计算的胰岛素抵抗下降22%,并可使新发糖尿病减少40%。重要的是,使用二甲双胍治疗6个月可改善多毛症,并使睾酮水平降低25%~50%。

  应早期积极治疗肥胖和高雄激素血症的青少年女性

  在过去30~40年间,与肥胖者显著增加相平行的是,在60%~70%的青春期前和青春期后的女性肥胖者中存在高雄激素血症,而青春期前的高雄激素血症是发生PCOS的危险因素,且约50%的高雄激素血症青春期女性已存在黄体激素抑制作用的耐受,因此采取减少雄激素过度产生的措施似乎是合理的。

  研究证实,使用二甲双胍治疗3个月可改善血糖耐受、降低睾酮和空腹血糖,并可降低肥胖青少年肾上腺皮质激素对促肾上腺皮质激素(ACTH)的过度反应。此外,有证据表明,在青少年早期,若存在高雄激素血症和高胰岛素水平,则在成年后发生代谢综合征和肥胖的风险增加,这从反面也支持了对存在上述异常的青春期女性进行尽早治疗的理念。

  总之,大部分患有PCOS的成年和青春期女性存在胰岛素抵抗,并在随后发展为高胰岛素血症。后者常导致高雄激素血症,对生育能力具负面影响,在青春期成熟过程中破坏GnRH分泌的正常调控。在成年女性中,治疗胰岛素抵抗(改变生活方式或使用二甲双胍)可以改善生殖和代谢异常,并或可降低未来糖尿病和动脉疾病的发生风险。尽管目前尚不清楚,数月至数年内降低胰岛素和过量雄激素的治疗,是否能逆转下丘脑激素反馈的异常并恢复LH的正常分泌。但目前的证据支持,应对青春期前和青春期高雄激素的女性进行降低高胰岛素血症的治疗。

  反方:胰岛素增敏剂并非总是最佳选择

  美国西北大学范伯格医学院 杜奈伊夫(Dunaif)

  PCOS患者胰岛素抵抗的严重程度变异较大,因此,应当对某种代谢或生殖问题采取针对性的治疗,而胰岛素增敏剂(ISD)通常并不是最佳的治疗选择。

  PCOS患者并非普遍存在胰岛素抵抗

  尽管PCOS患者的胰岛素抵抗常见,但即便使用美国国立卫生研究院(NIH)的诊断标准,胰岛素抵抗也并非是此类患者的普遍特征(鹿特丹标准提示的胰岛素抵抗率更低)。

  不同表型的PCOS患者其胰岛素敏感性也有所差异。用鹿特丹标准对患者进行分层分析显示,具有最明显代谢异常的患者为高雄激素血症和长期不排卵者,与多囊卵巢无关。其他鹿特丹表型者的代谢异常较弱,甚至正常。

  胰岛素增敏剂改善代谢与生育的效果尚缺有力证据支持

  即使对于经典NIH标准诊断的POCS患者,ISD亦非总是万能药。

  荟萃分析表明,二甲双胍可改善PCOS患者月经周期,提高排卵率。TZD具有相似的疗效,但仍缺乏随机对照研究(RCT)证据的支持。但目前,并不推荐二甲双胍作为PCOS不孕患者的一线治疗药物。此外,最近一项RCT研究显示,PCOS患者在妊娠头3个月使用二甲双胍并不降低妊娠并发症或改善婴儿出生体重。二甲双胍及其他ISD可减少多毛症,但效果劣于抗雄激素和避孕药,因此ISD亦不被推荐作为多毛症的一线用药。

  在PCOS患者中,以代谢指标为终点的荟萃分析提示,二甲双胍对降低血糖、胰岛素水平和收缩压具中度有效性。而最近并非局限于PCOS患者为研究对象的的荟萃分析结果表明,二甲双胍对脂质谱和体重无益。这些荟萃分析结果的显著差异可能由于诊断标准或PCOS队列研究中的种族差异所导致,此外,许多局限于PCOS患者的RCT研究的样本量较小,且代谢指标并非是研究的一级终点。

  那么从其他大型且以代谢指标为终点的RCT研究中可以类推出什么样的结果呢?在糖尿病预防计划(DPP)中,二甲双胍既可降低代谢综合征发生率又可逆转糖尿病患者中代谢综合征的患病率,但这种效果在女性中并不明显。高胰岛素血症是发生心血管疾病的独立危险因素,但目前尚无证据表明,治疗胰岛素抵抗本身可以减少心血管事件。

  目前用于诊断胰岛素抵抗的指标不可靠

  使用替代标志物诊断单纯胰岛素抵抗并不可靠。空腹胰岛素水平可反映胰岛素分泌和清除情况,以及胰岛素抵抗,但并不足以用于诊断胰岛素抵抗。其他空腹指标,如稳态模型评估(HOMA)、空腹血糖/胰岛素比等都是基于空腹血糖和胰岛素水平而得出,基本上都仅能提供相同或类似的信息。

  即便是应用正常血糖葡萄糖钳进行评估,部分PCOS患者的胰岛素敏感性仍正常。

  综上所述,目前尚无证据支持PCOS患者都须接受二甲双胍治疗。此外,空腹胰岛素和血糖水平以及基于这些参数的计算对于诊断胰岛素抵抗并不敏感,也不特异。由于目前的研究采用了非代谢性指标作为主要研究终点,或者研究人群为非PCOS患者,因此尚需要更多的RCT研究去评估ISD在PCOS患者中的有效性。

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