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老年人亚临床甲状腺功能减退诊断和治疗中的困惑

作者:单忠艳 来源:中华内分泌代谢杂志 日期:2015-02-13
导读

         因而对于老年人来说,单纯凭借TSH水平诊断的亚临床甲减的高患病率是否真正有意义,仍值得讨论。治疗期间应在4~8周内检测甲状腺功能,根据血清TSH水平调整L-T4剂量,直到L-T4剂量稳定、甲状腺功能维持正常。

  作者:中国医科大学附属盛京医院内分泌科(翟晓丹);

  中国医科大学附属第一医院内分泌科(单忠艳)

  亚临床甲状腺功能减退(甲减)是一个实验室诊断,定义为血清TSH水平升高,FT4水平正常,患者可以没有任何甲状腺功能异常的症状和体征。根据血清TSH水平,亚临床甲减可进一步分为轻度亚临床甲减(TSH参考值上限-9.9mIU/L,占>75%)和重度亚临床甲减(TSH≥10mIU/L)。

  一般认为引起亚临床甲减的主要病因是甲状腺自身免疫异常、甲状腺功能亢进131碘或手术治疗后,或应用导致甲状腺激素缺乏的药物如胺碘酮、锂制剂和干扰素等。甲减患者由于替代治疗剂量不充分、依从性差、左旋甲状腺素(L-T4)吸收代谢过程中药物相互作用、缺乏甲状腺功能监测也是亚临床甲减发生的原因。在滕卫平等的碘与甲状腺疾病5年随访调查中发现,基线TSH>2mIU/L、甲状腺自身抗体阳性、从碘缺乏基础补碘至碘超足量、碘过量均是发生亚临床甲减的危险因素,但是年龄、性别等因素无显著影响。

  由于血清TSH在生理情况下可以有40%~50%波动,有些疾病如亚急性甲状腺炎恢复期可以出现一过性TSH升高,鉴于此,单次检查发现血清TSH升高而FT4正常,应在3~6个月内复查,以排除实验误差、生理因素和TSH暂时性升高。

  

  一、老年人亚临床甲减诊断上的思考

  成人亚临床甲减的患病率为1.3%~10%,受年龄、性别、体重指数、种族、碘营养状况、TSH诊断切点值的影响。现有的研究均显示随着年龄的增加,亚临床甲减患病率增加,女性更为明显。老年人亚临床甲减的患病率为5.7%~20%,同样受到上述因素的影响,但是,年龄和TSH诊断上限的界定对诊断影响更明显。

  在美国临床内分泌医师学会(AACE)和美国甲状腺学会(ATA)联合颁布的成人甲减临床处理指南中推荐,基于美国第三次全国营养健康调查(NHANES Ⅲ)的研究结果,如果在一个碘充足地区,不能采用第三代TSH检测方法,在考虑了年龄因素后,参考人群TSH上限值为4.12mIU/L。

  指南中提到的“参考人群”是指非妊娠状态,实验室检测指标未提示甲状腺功能亢进或甲减,未检测出甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)异常升高,未服用雌激素、雄激素或锂制剂的无病人群。但是,NHANES Ⅲ对参考人群进一步分析,认为TSH参考范围应以年龄为基础,种族和性别也应考虑在内。30~39岁非洲裔美国人TSH的第97.5百分位数可低至3.24mIU/L,而大于80岁的墨西哥裔美国人可高达7.84mIU/L。30~39岁以后,年龄每增加10岁,血清TSH的第97.5百分位数增加0.3mIU/L。而体重、抗甲状腺自身抗体、尿碘对参考值没有明显的影响。

  李晨嫣等调查了碘营养充足地区中国汉族血清TSH水平,应用第三代TSH检测方法,20岁以上男女血清TSH正常参考范围为0.46~5.19mIU/L,12~19岁年龄组TSH水平高于其他各年龄组,20岁以后每10岁为一年龄组,各年龄组TSH水平没有明显差异。

  因而对于老年人来说,单纯凭借TSH水平诊断的亚临床甲减的高患病率是否真正有意义,仍值得讨论。

  从临床意义来看,多数专家认为亚临床甲减代表的是一种早期的、轻度的甲状腺功能衰竭;但是也有专家认为单纯血清TSH升高是机体为了维持循环正常的甲状腺激素水平的一种代偿表现。

  不伴有自身免疫甲状腺炎血清学证据的个体,随着年龄的增长,发生TSH大于3.0mIU/L的几率增加。年龄超过80岁的老年人,TSH值在2.5~4.5mIU/L者为23.9%,TSH值大于4.5mIU/L的患病率为12%。这项研究提示,老年人TSH轻度升高可能并不提示亚临床甲减,而只是一个随年龄增长的正常现象。所以,有学者建议随着年龄的增长,TSH的参考范围应适当放宽,并不是所有TSH轻度升高的患者都是甲减并需要甲状腺激素的治疗。

  老年人,因为随着年龄的增长,一方面下丘脑-垂体-甲状腺轴调定点(set point)改变,使得TSH对促甲状腺激素释放激素反应下降,TSH升高;另一方面甲状腺T3、T4分泌减少,由于代谢减慢使得外周T4水平不变,但是T4转化为T3减慢,使T3水平相对减低,对垂体TSH反馈抑制作用减弱,TSH升高。

  因而需要我们注意的是,老年人TSH轻度升高是单纯老年化所致,还是真正患有甲状腺疾病,这就需要通过大样本的前瞻性观察老年人亚临床甲减的危害来证实。

  二、老年人亚临床甲减治疗与不治疗的困惑

  如前所述,随着年龄的增长,TSH的上限值提高,可能并不是FT4正常仅有TSH轻度升高的患者都是亚临床甲减并需要甲状腺激素的治疗。治疗与否从以下两个方面分析。

  (一)老年人亚临床甲减的转归

  尽管亚临床甲减能够逆转为正常,但是仍然有患者进展为临床甲减。上世纪70年代在英国北部开展的Whickham研究20年随访研究显示,具有血清TSH升高和甲状腺自身抗体阳性的女性每年有4.3%的患者进展为临床甲减,仅有TSH升高或仅有甲状腺自身抗体阳性的女性每年发生临床甲减的可能性分别为2.6%和2.1%。滕卫平等的亚临床甲减5年随访研究发现,66%的亚临床甲减者甲状腺功能恢复正常,29%维持亚临床甲减,仅有5%进展为临床甲减。综合文献,TSH>10mIU/L、增龄、女性、既往颈部手术或放射治疗史、TPOAb阳性,特别是TPOAb阳性同时碘摄入过量或超足量、TSH>2.5mIU/L是亚临床甲减进展为临床甲减的预测因素。

  针对老年人亚临床甲减转归的报道较少。在美国完成的心血管健康研究(The Cardiovascular Health Study)对3996名年龄>65岁、TSH>4.5mIU/L的人群进行了横断面调查和2年、4年的随访,459例诊断为亚临床甲减,近50%患者完成了2年和4年随访。结果显示56%的患者在2年和4年仍然维持在亚临床甲减状态,TSH水平越高伴TPOAb阳性者甲状腺功能越不易恢复到正常。血清TSH水平在4.5~6.9mIU/L、7~9.9mIU/L和≥10mIU/L的亚临床甲减转归为正常的几率分别为46%、10%和7%。TPOAb阴性和阳性的亚临床甲减转归正常的几率分别为48%和15%。TSH≥10mIU/L与进展为临床甲减独立相关。与成年人相比,老年人亚临床甲减TSH恢复正常的比例减少,进展为临床甲减的基础TSH水平要高(TSH≥10mIU/L)。

  另一项老年人亚临床甲减转归的研究来自日本原子弹爆炸幸存者的调查。71例亚临床甲减(TSH>4.5mIU/L)患者,平均年龄70岁,平均随访4.2年(1.9~6.9年),接近半数(38例)的亚临床甲减患者甲状腺功能自行恢复正常。7.0%亚临床甲减患者进展为甲减,与甲状腺功能正常者相比,甲减发生风险增加4.56倍。年龄每增加10岁并没有增加进展为临床甲减的风险,但是TSH每增加1mIU/L风险增加近2倍。对包括年龄、性别、TPOAb、甲状腺超声结果和TSH基础水平在内的多因素进行分析后发现,基线TSH>8mIU/L是进展为甲减的预测指标。

  (二)老年人亚临床甲减的危害

  老年人亚临床甲减的危害是决定治疗与否的主要因素。对于成人而言,当TSH大于10mIU/L时应启动治疗;对于TSH介于2.5~4.5mIU/L的亚临床甲减患者,目前并没有临床终点的证据支持治疗;TSH介于4.5~10mIU/L时,治疗是否有益尚无定论,要根据患者的具体情况选择个体化的治疗方案。所以,目前存在较大争议的是TSH水平介于实验室参考范围上限和10mIU/L之间的亚临床甲减患者。

  成人甲减处理指南建议上述患者如果具备以下条件可以考虑给予L-T4治疗:(1)有一些提示甲减的症状;(2)TPOAb阳性;(3)有动脉粥样硬化性心血管疾病的证据;(4)有心功能不全或有心血管疾病的相关危险因素。老年亚临床甲减患者可以参考上述条件来考虑治疗适应证。

  1. 有甲减的临床症状和体征:

  甲减的临床症状和体征可能影响患者的生活质量。但是,甲减的症状特异性差,易与其它疾病相混淆。美国科罗拉多流行病学调查发现,25%的甲减、20%的亚临床甲减以及17%的甲状腺功能正常者存在4项或以上的甲减症状。由绝大多数(88%)被调查者为甲状腺功能正常,显而易见,在表现出甲减症状的群体中,甲状腺功能正常者远多于甲减患者。

  事实上,很多甲减的症状和体征也经常出现在甲状腺功能正常的老年人中,例如疲乏无力、体重增加、大便硬结、记忆减退、皮肤干燥等。一项研究表明70%以上的TSH≥10mIU/L的亚临床甲减女性具有至少一项不能被其他原因解释的甲减症状。因此,对于老年人来说,单凭一个症状决定是否治疗并不是可靠的条件,症状体征数量越多(≥3个),考虑治疗的可能性越大。此外,目前没有证据表明L-T4治疗能显著改善这些甲减症状。

  2. TPOAb阳性:

  在老年人中TPOAb阳性率可高达15%~20%。老年亚临床甲减患者的TPOAb阳性率更高,在40%~67%之间。近期,一项研究调查了TSH>10mIU/L的亚临床甲减女性患者,TPOAb阳性率高达54.3%。在美国心血管健康研究中并没有观察到老年人亚临床甲减进展为临床甲减与TPOAb相关,而是与TSH>10mIU/L独立相关。所以,与成年人不同,目前没有证据支持TPOAb阳性的TSH介于正常参考值上限和10mIU/L之间的老年人亚临床甲减需要L-T4治疗。

  3.有心血管疾病:

  持续亚临床甲减对心血管的影响包括了心脏结构和功能的改变,如运动时左室收缩功能减退、静息和运动时左室舒张功能减退;血管系统异常,如全身血管阻力增加、血管内皮细胞功能异常、舒张期高血压、颈动脉内膜-中膜厚度增加、动脉壁僵硬等。血脂异常是发生心血管疾病的危险因素,亚临床甲减对血脂组分的影响尚存争议。已证实临床甲减与血脂异常相关,尤其是总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高。也有研究显示亚临床甲减患者总胆固醇和甘油三酯水平较甲状腺功能正常者明显升高。但对于亚临床甲减来说,与血脂异常的关系尚无定论。

  (1)心功能不全:多数研究显示:老年人(>65岁)亚临床甲减增加发生心衰和加重心衰的风险,无论有无心血管疾病及其危险因素,这种关系都是存在的。当血清TSH>10mIU/L心衰风险升高2~3倍,是心衰发生和发展的独立危险因素。一个纳入在美国和欧洲完成的6个前瞻性队列研究的meta分析确认了亚临床甲减患者(TSH>10mIU/L)的心衰事件发生率增加。心衰发生与性别、年龄、种族、既往是否有心血管疾病或心衰病史无关。排除心血管危险因素(总胆固醇,糖尿病,血压,吸烟史等)及其他心衰危险因素(肌酐,体重指数,既往房颤病史等)的影响后,亚临床甲减和心衰的相关性无明显改变;排除使用L-T4的个体后,这种危险性增加。一些小的临床研究提示,L-T4替代治疗后甲状腺功能恢复能使心功能指数提高,但是缺乏大型对照试验来评估激素替代治疗预防心衰发生发展的效果。

  (2)心血管疾病事件:亚临床甲减心血管事件的发生与年龄密切相关:年龄在55~60岁时,亚临床甲减增加心血管事件的发生风险和死亡风险;年龄在70~75岁时,发生上述风险的证据不足;年龄80~85岁时,上述风险可能消失。随访70~82岁已有心血管疾病危险因素或之前有心血管疾病病史的老年亚临床甲减患者,结果提示亚临床甲减与心衰有关,而没有足够证据证明与心血管事件或心血管疾病死亡相关。可能是因为老年人因癌症或其他慢性心脑血管疾病危险因素更重,超过了亚临床甲减对心血管疾病的影响,导致年龄段不同所得的研究结果不同。如果将年龄和TSH水平结合在一起分析,年龄<65岁,特别是男性亚临床甲减,TSH<10mU/L增加心血管事件和死亡的发生风险;年龄>65岁亚临床甲减,只有当TSH≥10mU/L时才增加心血管事件和死亡的发生风险。对老年人而言,亚临床甲减与心血管疾病的关系无性别的差异。

  (3)全因死亡:多项研究表明亚临床甲减与全因死亡相关。一项包含6408人的回顾性队列研究将研究对象分为4组:甲减组(TSH>10mIU/L),中度亚临床甲减组(TSH 6.1~10mIU/L),轻度亚临床甲减组(TSH 3.1~6.0mIU/L)和甲状腺功能正常组(TSH 3.1~6.0mIU/L)。结果显示,年龄≥65岁既往有冠状动脉心脏病高危因素的甲减、中度亚临床甲减和甲状腺功能正常者相比,全因死亡率增加。Logistic回归分析显示:与甲状腺功能正常者相比,发生全因死亡的风险甲减组和中度亚临床甲减组均增加2倍左右。甲减治疗组和正常对照组相比全因死亡率没有差别,死亡率与性别无关。年龄也会影响亚临床甲减与全因死亡的关系。一项研究纳入30名年龄≥85岁的老年亚临床甲减患者,完成4年的随访,发现老年亚临床甲减者心血管疾病的死亡率降低,寿命延长。但是,另一项调查观察了843名平均年龄85岁的老年人的研究,平均随访5.1年,TSH升高者占13%,TSH升高与累积死亡率无关。尽管目前文献报道的结果不一致,总的来说,仍然提示年龄≥65岁既往有冠心病高危因素的亚临床甲减(TSH>10mIU/L),全因死亡率增加;但当年龄≥80岁时,亚临床甲减可能起到保护作用,全因死亡率下降。

  综上所述,老年亚临床甲减是否治疗应该考虑以下几方面:

  (1)临床甲减的症状体征数量越多(≥3个),考虑治疗的可能性越大;

  (2)TSH>10mIU/L;(3)年龄<80岁伴有心功能不全、心血管疾病(脑血管意外,急性心梗,稳定或不稳定心绞痛、缺血性心肌病,主动脉瘤,肾血管性疾病等)、冠心病相关危险因素的证据(糖尿病,吸烟,高血压,低高密度脂蛋白胆固醇血症,高低密度脂蛋白胆固醇血症,早发的一级亲属冠状动脉疾病家族史(男性<55岁,女性<65岁)。

  三、老年人亚临床甲减的治疗方法

  老年人亚临床甲减首选L-T4治疗,而不选择干甲状腺片,以避免干甲状腺片中的T3对心脏的直接刺激作用。L-T4起始剂量、增量方式以及治疗目标需要个体化确定。L-T4要小剂量起始,如25μg/d,对于已知患有冠心病的患者,起始剂量通常减少到12.5μg/d。缓慢增加剂量,每1~2周增加12.5~25μg。对于有心绞痛症状的患者临床监测至关重要,因为心绞痛症状可能限制了L-T4的使用和增量,延缓了甲状腺功能恢复正常。在甲状腺功能基本缺失的情况下,成人L-T4替代剂量约为每日1.6μg/kg。亚临床甲减患者无需完全替代治疗,通常25~75μg/d即可达到正常甲状腺功能水平,TSH越高,剂量越大。一项随机对照试验根据血清TSH水平决定L-T4补充剂量:TSH4.0~8.0mIU/L,L-T4剂量25μg;TSH8~12mIU/L,L-T4剂量50μg;TSH>12mIU/L,L~T4剂量75μg。

  老年人甲状腺激素清除缓慢、总体补充剂量要比上述提到的成人剂量减少。随着患者年龄增加以及体重减轻,也要减少L-T4剂量。随着时间的迁移,由于甲状腺进一步损伤,进展为甲减,有些患者L-T4需要增量。如果治疗期间血清TSH受抑制,L-T4剂量减少,TSH水平仍很低,应停药重新评估是否存在亚临床甲减。老年人通常服用一些药物,有些药物影响L-T4吸收(如双膦酸盐、质子泵抑制剂、雷洛昔芬、含硫酸亚铁或碳酸钙的复合维生素等),有些药物影响L-T4血浆结合或代谢如糖皮质激素类、胺碘酮、β受体阻断剂(如普萘洛尔、纳多洛尔),当服用或停用这些药物时,通常也需调整剂量。L-T4建议早餐前30~60min服用,接受肠道营养的患者,如需鼻胃管给药,给药后至少1h再鼻饲。一些食物如葡萄柚汁、浓咖啡、高纤维膳食、黄豆也会影响L-T4的吸收,建议与L-T4服药时间间隔4h再食用。

  治疗期间应在4~8周内检测甲状腺功能,根据血清TSH水平调整L-T4剂量,直到L-T4剂量稳定、甲状腺功能维持正常。如果TSH平稳,可以延长甲状腺功能监测时间,如3~6个月。监测甲状腺功能有助于保证治疗的效果及监督治疗的依从性,根据TSH水平,及时调整L-T4剂量。

  治疗目标也要个体化。年龄<65岁,TSH维持正常范围;年龄≥65岁,维持TSH<7mIU/L,年龄>80岁,维持TSH<10mIU/L。治疗期间应避免L-T4治疗过度,尤其对有心脏疾患基础的患者、高龄患者治疗要特别慎重。有文献报道,L-T4替代治疗中有20%可能存在过度治疗。治疗过度最主要的不良反应是对心血管和骨骼的影响,也可导致焦虑不安。老年人对心房颤动敏感,对绝经后女性可能加速骨量丢失。

  四、小结

  老年人亚临床甲减在诊断和治疗上存在诸多困惑,随着年龄增长,TSH水平升高,是否需要制定年龄特异性的TSH参考范围尚无定论。如果老年人TSH正常范围上限提高,那么,老年人亚临床甲减的患病率就会下降。老年人亚临床甲减是否治疗主要取决于对机体带来的危害,现有的不一致的研究结果以及缺乏大型前瞻性干预性临床研究证据限制了对老年人L-T4治疗适应证的制定。临床上应该结合患者的年龄、TSH升高的程度、既往心血管疾病史和危险因素以及伴有的影响生活质量的症状体征决定是否治疗,治疗目标要个体化。

  (来源:中华内分泌代谢杂志2014年12月第30卷第12期)

  

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