作者：清华大学附属北京市垂杨柳医院 夏文斌 杨啸白

        阿司匹林面世一百多年来，新的药理作用不断被研究和认知，除了最初的解热、镇痛作用外，其抗血小板聚集作用现已在心脑血管疾病的一、二级预防中发挥着举足轻重的作用。目前，多篇国际、国内的指南或共识都相继推荐阿司匹林作为心脑血管事件的一级预防用药。一些专家认为阿司匹林作为预防用药的使用率不足;也有专家认为医生对阿司匹林潜在出血风险及其他药物不良事件的发生风险认识不足。

        对于长期服用阿司匹林的慢病患者，必须医、药、护团队合作，并对患者及其家属进行教育。多方共同进行用药风险监测与管理，才能使患者获得最大受益。本文就阿司匹林用药相关风险的关注重点、危险因素、监测管理和防范措施进行讨论，借此引导医、药、护团队合作，实施阿司匹林全程用药风险监测与管理，使慢病患者的阿司匹林预防用药获益最大化。

        阿司匹林相关过敏反应

        有关服用阿司匹林后引起过敏反应的文献报道，主要涉及阿司匹林哮喘、过敏性荨麻疹、过敏性紫癜、阿司匹林相关小麦依赖运动诱发过敏性休克等，部分患者服用阿司匹林后可出现低血压、喉头水肿、意识丧失等严重全身性过敏反应。

        阿司匹林过敏反应机制复杂，部分患者过敏反应强度呈剂量依赖性，部分患者出现与其他非类固醇类抗炎药(NSAIDs)交叉过敏反应。

        风险因素

        既往有阿司匹林或其他NSAIDs 过敏史者;有小麦过敏或其他药物过敏史者;有支气管哮喘、花粉热、鼻息肉、难治性鼻炎病史或慢性呼吸道感染疾病者;有慢性荨麻疹、皮肤瘙痒、风疹等过敏危险因素者。

        风险监测时段

        有过敏风险因素的患者一般在服用阿司匹林后10～180 min，可出现严重的哮喘发作或其他过敏性症状，必须紧急救治。

        风险防范要点

        1.临床医生为患者首次处方阿司匹林时，必须仔细询问患者既往用药史和过敏史、家族史等，必须排除患者是否有支气管哮喘、鼻息肉等高危因素。

        2.有阿司匹林或其他水杨酸盐过敏史者，或既往服用NSAIDs曾诱发哮喘发作的患者，禁忌使用阿司匹林。

        3.对于过敏风险高的患者，建议至少在服用阿司匹林后60 min内，密切监测患者，关注其呼吸道症状及其他过敏性体征变化情况，一旦发现有过敏性不良反应发生，应及时处理，防止进一步恶化成致死型严重过敏反应。

        阿司匹林相关消化道不良反应

        消化道不良反应，是口服阿司匹林最常见的不良反应，从轻微消化不良到致命性消化道溃疡出血和穿孔，都有涉及。

        常见的症状包括恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等，常见的病变有消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔、较少见的肠道狭窄等。

        风险因素

        1.阿司匹林所致的消化道损伤风险随给药剂量加大而明显增加。有文献报道，服用阿司匹林剂量>200 mg/d的患者与<100 mg/d的患者相比，总出血事件发生率增加3倍。

        2.老年患者是阿司匹林所致消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大。有文献报道， 使用小剂量阿司匹林(75 mg/d)患者的消化性溃疡穿孔发生率：年龄≤65岁者为0.1‰，年龄>65岁者为1.07‰。

        3. 幽门螺杆菌(Hp)感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用;联用抗血小板药物和(或)抗凝药物，可使上消化道出血风险增加2～7倍;合用NSAIDs或糖皮质激素的患者，消化道损伤风险增加。

        4.吸烟、饮酒等因素也可加重阿司匹林的消化道损伤作用。

        风险监测时段

        服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，服药3个月时达消化道损伤风险高峰。

        风险防范要点

        1.按照《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版)》的建议，应规范使用抗血栓药物，并按流程对高危患者进行评估和筛查。阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～100 mg/d。

        2.严格掌握长期联用抗血栓药物的适应证，并调整至最低有效剂量。

        3.对于长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2受体阻断剂(H2RA)进行防治。

        4.对于阿司匹林所致的溃疡、出血患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林治疗，推荐阿司匹林联合PPI治疗。

        5.关于阿司匹林相关胃肠道不良反应，多数患者没有典型疼痛症状，易漏诊。服药期间应注意观察有无黑便，或定期进行便潜血或血常规检测。

        6. 近年有研究发现，PPI是心梗的独立危险因素。鉴于此，对于有心血管高危因素的患者，选择PPI预防消化道损伤时须慎重[《抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016·北京)》]。

        阿司匹林相关出血性不良事件

        阿司匹林和其他抗血小板治疗药物一样，在发挥药理作用的同时，必然伴随出血风险增加。

        阿司匹林可能引起的轻微出血不良事件一般包括牙龈出血、痔出血、皮肤淤斑等。

        阿司匹林引起的潜在致命的严重出血不良事件虽然少见，但也有过文献报道，包括严重消化道出血、出血性脑卒中、全身多脏器出血等，应当特别引起慢病管理医务工作者的重视。

        风险因素

        1.老年患者(>65岁)的出血性不良事件发生风险相对较高。一方面由于老年患者常存在动脉硬化、血管弹性减弱等状况，出血风险增加;另一方面，老年患者肝肾功能减弱也可能延长阿司匹林在体内的代谢时间，进一步加大出血风险，年龄越大，危险越大。

        2.出血风险随阿司匹林剂量增大而增加。据文献报道，小剂量阿司匹林长期治疗可轻微增加颅内出血风险，年发生率<0.1%。阿司匹林增加颅内出血风险主要与使用阿司匹林剂量过大或与其他抗凝药物合用有关。

        3.有基础病史者，如高血压等，血压控制不好可增加出血风险。

        4.吸烟、饮酒等因素及外伤史等情况，也可增加出血风险。

        风险监测时段

        长期用药全过程中可能有潜在出血风险的时段。

        风险防范要点

        1.关注老年高危患者的复诊评估，确认阿司匹林长期使用的剂量为75～100 mg/d。

        2.询问复诊患者并教育患者，注意观察是否有皮肤淤斑、牙龈出血等症状，特别注重培养患者对出血风险识别的意识，即使有轻微出血症状，也应及时就诊告知医生，便于医生及时评估和调整抗血小板药物治疗的方案。

        3.对复诊患者可定期监测血常规、尿常规、便潜血、凝血功能等，测定血小板计数和血小板聚集力;对高危患者必要时行内镜检查等，及时发现潜在出血风险，及时处理。

        4.教育患者提高对阿司匹林出血风险的防范意识。患者就诊时，须告知诊治医生或护士服药情况，以防止在实施有创操作时增加出血风险，如静脉穿刺、拔牙等，可增加按压时间避免出血。患者外伤等急诊就医时，也应及时告知接诊医生正在服用阿司匹林，以便医务人员及时防范出血风险扩大化。

        患者在日常生活当中，即使是轻微外伤，也要比常人更加注意止血;当发生磕碰头部等外伤情况，即使轻微，也应及时就医观察，防止潜在的颅内出血。(案例：一名退休教师，62岁，家庭春节大扫除时，不慎磕碰头部，自觉症状尚可，没有就诊。次日早晨，家人发现退休教师未起床，无法唤醒，立即拨打120送急诊救治，检查结果提示是颅内出血。)

        阿司匹林相关其他不良反应

        阿司匹林可与抗痛风药物竞争肾小管尿酸的消除，从而减弱促尿酸排泄药物的作用，因此长期使用可造成尿酸升高。但根据2013版《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》，阿司匹林作为心血管疾病基本用药，不建议停用。

        阿司匹林大剂量服用，可产生水杨酸盐的毒副作用，如肾损伤、耳鸣、耳聋等不良反应。小剂量服用阿司匹林，可减少相关不良反应的发生。

        心脑血管疾病高危人群擅自停用阿司匹林带来的风险也可能是致命性的。有文献报道案例，某既往有高血压、冠心病、陈旧性心梗和高脂血症病史的老年女性，在服用阿司匹林75 mg/d约7年时，偶然出现牙龈出血，即自行停药，4日后凌晨发生急性广泛前壁心肌梗死、急性左心衰急诊就医。经反复追问病史，患者发病前无情绪激动、劳累、感染等其他可能诱发急性心梗的直接诱因，推测此次发病与停用阿司匹林后环氧化酶活性迅速恢复、血栓素A2急剧增加有关。所以临床也应注意防范阿司匹林停药相关的血栓栓塞事件。

        风险防范要点

        1.医生与药师都有责任教育患者服用阿司匹林的目的是抑制血小板聚集，防止血栓事件发生，强调长期规律遵嘱服药的重要性和必要性，确保患者依从性。个人自行停药不能超过2天。必要时，应及时就医咨询是否需要调整治疗方案。

        2.详细交待如下服药注意事项。

        用法肠溶制剂应空腹吞服，不可掰开或嚼碎，以减少食物影响，促进药物尽快到达肠腔崩解、起效;非肠溶剂型应饭后服用，减少胃肠刺激。建议优先选择质量较好的肠溶制剂，减少胃肠道不良反应发生。

        用量通常每日75~100 mg、顿服。严格遵医嘱剂量服药，切勿自行增减剂量或合用其他同类药物或保健品。

        服药时间无论晚上还是晨起服药，只要固定时间、每日坚持遵医嘱服用，都能达到理想的抗血小板聚集效果。

        漏服可在记起时立即服用单次剂量，但如果记起时间已接近下一次服药，则不应补服，直接服用单次剂量即可，切勿一次服用双倍剂量。

        不良反应出血为最主要的不良反应，并以消化道、皮肤、牙龈、鼻黏膜等的出血为常见，服药全程都要注意观察是否有潜在出血症状,如胃部不适、黑便、皮肤瘀斑等。出现疑似不良反应，请及时就医。

        其他就诊时请告知医师正在服用的全部药物及剂量，避免不良的药物相互作用;遇有侵入性操作或手术时，亦应提前告知医师包括阿司匹林在内的全部在服药物，便于医师调整药物及确定操作或手术时间。

        临床医师建议

        作者：北京大学第三医院心血管内科 李蕾

        为患者首次处方阿司匹林时，如何评估患者的适宜性和用药风险?

        首先评估患者应用阿司匹林的临床适应证，根据不同患者人群分为一级预防和二级预防两个层面。

        1.一级预防总体原则应根据患者的危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。

        合并下述3项及以上危险因素者应考虑给予阿司匹林进行一级预防：①男性≥50岁或女性绝经期后;②高血压(血压控制到<150/90 mmHg;③糖尿病;④高胆固醇血症;⑤肥胖(体质指数≥28 kg/m2);⑥早发心脑血管疾病家族史(男性<55岁、女性<65岁发病史);⑦吸烟。此外，合并慢性肾脏病的高血压患者也建议使用阿司匹林，推荐剂量为75~100 mg/d。

        2.二级预防适应证毋庸置疑，确诊以下疾病患者，若无过敏或禁忌，均应长期服用75~100 mg/d的阿司匹林：①冠心病，包括稳定型心绞痛、急性冠脉综合征和接受冠脉血运重建的患者;②脑血管疾病;③外周血管疾病。

        其次，所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比。

        总体来说，以下患者服用阿司匹林出血风险升高：①65岁以上老年人，尤其是80岁以上的高龄患者;②女性;③消化道溃疡;④长期服用非类固醇类抗炎药(NSAIDs);⑤贫血和(或)血小板减少症;⑥未控制的高血压;⑦临床存在出血倾向;⑧既往大出血或出血性卒中;⑨房颤或长期抗凝治疗;⑩高出血风险评分，例如非ST段升高心肌梗死(NSTEMI)患者采用CRUSADE出血评分系统，高危和极高危出血风险明显升高;⑪吸烟和饮酒;⑫联用螺内酯或抗抑郁药物。

        高危心血管疾病风险的老年患者，同时也是易发生消化道损伤的高危人群，对于这类患者如何平衡风险和获益，是否选用或如何选用阿司匹林?

        抗血小板药物对于此类人群是双刃剑，当出血风险和缺血风险并重时，应结合前述危险因素的评价指标，结合心血管疾病的缺血风险，进行充分临床综合评估，制定严谨的抗血小板治疗策略。

        1.针对急性冠脉综合征患者，建议采用CRUSADE出血评分系统进行风险评估：根据红细胞压积、血肌酐清除率、心率、性别、收缩压，以及有无心力衰竭、糖尿病和血管疾病等各项进行评分。将患者出血风险进行分级，对于高危和极高危患者，应结合临床缺血风险慎重选择阿司匹林;如服药后发生明显临床出血事件，应考虑单药抗血小板治疗，如严重大出血，甚至威胁生命，则应完全停用抗血小板药物。

        2.如果存在以下情况，且缺血风险大于出血风险，仍建议服用阿司匹林：①双抗治疗后再次发生缺血事件;②支架相关并发症;③急性冠脉综合征;④男性;⑤糖尿病;⑥左心室功能不全;⑦既往心肌梗死;⑧周围性血管疾病;⑨既往缺血性卒中;⑩氯吡格雷无应答;⑪冠脉复杂病变;⑫冠脉支架因素，如支架贴壁不全、支架重叠或残余边缘夹层等。