作者：北京大学人民医院 张海英 中国人民解放军海军总医院 李树

        北京大学人民医院消化科曾进行过一项研究，入组2011年1月-2013年6月在北京大学人民医院消化科门诊就诊的长期服用(>1年)质子泵抑制剂(PPI)的患者，以健康志愿者作为对照，采用双能X线吸收法测量左侧髋关节及腰椎骨密度，并测量血清胃泌素等指标。结果表明，长期服用PPI者髋关节及腰椎发生骨质疏松的比例较高，且伴有高胃泌素血症，胃息肉风险增加。因此，需要关注长期使用PPI者的用药安全。

        本期用药安全专栏将对长期应用PPI可能引起的安全性问题进行梳理。

        PPI是H+/K+-ATP酶抑制剂，能在最终环节上抑制胃酸分泌，具有特异性高、抑酸作用强、持续时间长等特点，被广泛用于酸相关性疾病的治疗。临床上常用的PPI有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。近年来，PPI呈现长期使用的趋势，且长期服用PPI者主要为60岁以上的患者，占80%以上。卫生经济学研究显示，全球PPI的消耗超过136亿美元。随着PPI的广泛长期应用，其潜在安全性问题也逐渐受到重视，主要包括骨质疏松、骨折、感染、低镁血症、维生素B12缺乏、胃息肉等。

        骨质疏松与骨折

        长期应用PPI可能导致骨质疏松、骨折等风险。自从有研究发现长期使用PPI与髋部骨折具有相关性以来，很多学者开展研究来求证PPI的长期使用是否会增加髋部骨折及其他部位骨折的风险。有研究发现，接受PPI治疗1年以上的患者髋骨骨折的风险会增加[比值比(OR)=1.44]，这种现象在老年患者中更加明显。长期接受大剂量(大于平均剂量的1.75倍)PPI治疗的患者，其髋骨骨折的风险更高(OR=2.65)，而且这种相关性随治疗时间的延长而增加。

        PPI产生骨质疏松、骨折风险的机制可能有：①肠道内pH值升高，使得碳酸钙释放钙离子减少，降低了钙离子的吸收;②PPI可能抑制破骨细胞介导的骨质吸收;③加速骨矿物质的流失，使骨密度降低，但这一机制仍有争议。

        美国食品与药物管理局(FDA)于2012年发布了警告，指出长期应用PPI可增加骨折风险，建议患者在接收PPI治疗时每年不超过3个疗程(每个疗程2周)。医护人员应认识到PPI长期使用增加骨质疏松与骨折的风险，特别是对于使用PPI的老年患者，更应该对其临床应用的合理性进行评估。

        感染

        肠道感染PPI的抑酸作用会使胃内的pH值升高，而胃酸是机体防止消化道出现菌群异常定植的重要屏障，因此PPI的使用可能会改变肠道微生物菌群，增加肠道受细菌感染的风险。

        研究发现，接受PPI治疗的患者发生细菌性腹泻的风险增加。且越来越多的证据表明，PPI的使用与难辨梭状芽孢杆菌感染存在一定的相关性，而服用PPI的老年患者受沙门氏菌和弯曲杆菌感染的风险显著增加。因此，在给老年或慢性病患者长期使用PPI时，应更加谨慎，权衡利弊。

        肺炎已有多项研究认为长期使用PPI会增加肺炎的风险，这可能是由于胃酸分泌减少，导致胃部细菌过度繁殖，从而增加了细菌进入上呼吸道的风险。

        此外，有学者认为，PPI通过细胞毒性作用或诱导机体产生抗体造成中性粒细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞损伤，进而诱发或加重感染。

        然而，有研究发现，PPI的使用时间与肺炎发生风险呈负相关，即接受PPI治疗时间越长，肺炎发生风险越低。一项针对英国患者的大规模病例对照研究也显示，长期使用PPI并不会增加患者发生肺炎的风险，但对于PPI初始使用者，却可增加其肺炎发生风险。

        低镁血症

        长期使用PPI会导致低镁血症，其严重表现为手足抽搐、惊厥、心律失常等。低镁血症的这些症状在初期往往不明显，因此PPI引起的低镁血症容易被忽视。PPI引起低镁血症的机制可能是通过作用瞬时受体电位M6和M7通道，抑制小肠中镁的吸收。

        一项针对36例PPI引起低镁血症的病例进行的综合分析显示，PPI在不同日常使用剂量下均会增加低镁血症的风险。低镁血症常伴随低钾血症和低钙血症。FDA分别于2011年和2012年对PPI长期使用导致血清镁、钙水平异常提出了警告。

        临床医生应该对低镁血症这一潜在风险予以重视，尤其是对于那些同时服用利尿剂或患有慢性肾病及其他可能引起小肠镁吸收不良疾病(泻药依赖、慢性腹泻、吸收不良)的患者。建议患者进行PPI治疗时，应定期监测血清镁、血清钙的水平。在病情允许的情况下尽量采用小剂量、短疗程的治疗方案。

        维生素B12缺乏

        食物中的维生素B12需要经过胃酸及胃蛋白酶水解才能与食物蛋白分离，游离出来的维生素B12与R蛋白及内因子结合后在回肠末端被吸收。PPI会降低胃内酸度，从而减少机体对食物中的维生素B12的吸收。

        有研究显示，长期服用PPI的患者出现维生素B12缺乏症的风险比未服用PPI的患者高4倍。因此对于长期使用PPI的患者，需要监测其维生素B12是否缺乏，必要时给予补充维生素B12。

        间质性肾炎

        曾有研究报道，患者因使用PPI引发急性间质性肾炎，最终导致肾衰竭。PPI 所致急性间质性肾炎可能与特异性细胞免疫介导的反应有关，与用药剂量、患者年龄、性别无关。

        PPI损害肾脏主要表现在腰部不适、血肌酐及尿素氮升高、血尿、蛋白尿等，严重者可引起急性间质性肾炎，最终导致急性肾衰竭。因此医生需要提高警惕，使用PPI者一旦出现相关症状，应立即停药并给予对症治疗。

        胃息肉与消化道肿瘤

        长期使用PPI会使胃底腺息肉的发生风险增加，这与胃黏膜对低胃酸引发高胃泌素血症的囊性反应有关，但是这种形态上的改变并不存在癌变的可能性。

        使用PPI会抑制胃酸的分泌，引起血清胃泌素浓度出现反应性升高， 尽管在多年使用PPI的患者中，其高胃泌素血症可能与肠嗜铬样细胞增生有关，但没有证据显示会引发肿瘤。事实上，目前只有11例因长期持续使用胃酸抑制剂(包括组胺H2受体拮抗剂/PPI)引发高分化胃癌的病例报道。很显然，不能以此推断出PPI可引发消化道肿瘤这一结论。

        痴呆

        最近一项研究发现，PPI的使用会增加患者的痴呆风险，该研究虽然对与痴呆密切相关的影响因素(诸如年龄、性别、中风史、心血管疾病、糖尿病等)进行了校正，但却忽视了其他因素(如饮酒史、痴呆家族遗传史、高血压等)对痴呆发生的影响，而这些因素可能会影对响对于结果的判断。

        PPI引发痴呆的具体机制尚不明确，推测可能与PPI能够改变β-淀粉样斑块的形成过程有关。

        小结

        很多酸性相关疾病患者均需要服用PPI进行治疗，而PPI引起的不良反应呈现多样化。对于长期服用PPI的患者，更应重视其可能引起的不良反应。PPI所致的不良反应几乎累及身体各个器官系统，为了使PPI能安全、有效、经济、合理地应用于临床，应严格掌握PPI的适应证，以合理的剂量和疗程正确应用PPI，减少不必要的使用。此外，对营养不良、合并慢性病、高龄、骨质疏松等高危人群，应谨慎评估PPI的用药风险和获益。