新型抗凝药物能全面代替华法林吗?

        华法林从1954年上市至今，在临床使用已有61年，得到医生和患者的广泛信任，但其存在起效延缓、失效时间长，个体对华法林的治疗反应与基因背景有关，安全窗窄、需要频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节，与多种药物之间存在相互作用，易受饮食影响，严重不良反应可致大出血等局限。

        而新型抗凝药物[如阿加曲班(Argatroban)、利伐沙班(Rivaroxaban)、达比加群酯(Dabigatran etexilate)、阿哌沙班(Apixaban)等]上市前研究提示具有药代动力学稳定、生物利用度良好、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物起效快、抗凝效果可预测、不良反应少、给药方便等突出优点。那么，在临床应用中新型抗凝药物能全面代替华法林吗?

        微信调查

        针对上述问题，通过《中国医学论坛报》的官方微信号进行了问卷调查，共139人参与投票，结果如下：

        华法林的临床应用体会

        安徽医科大学第三附属医院血管外科 丁锐

        在下肢深静脉血栓形成(DVT)的抗凝治疗中，虽有多种新型抗凝剂的问世，如利伐沙班、达比加群等，但华法林以其低廉的价格、确切的疗效，依然是大多数血管外科医生的选择。现结合我院使用华法林治疗下肢DVT 21 年的经验谈谈体会。

        首次服药后第4天查凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)，一周后复查，维持INR 2~3范围，稳定后可2 周复查一次。我们认为，对服用华法林1.25 mg/d、INR 即大于3，或10 mg/d、INR仍在正常范围者，均不适合服用华法林抗凝;对于不能严格随诊的患者应放弃使用华法林抗凝，改用其他抗凝药物。

        影响华法林抗凝疗效的因素很多，包括遗传、饮食、疾病的状态及合用药物等。其中药物影响最大、最复杂，利福平可提高肝酶活性，加快华法林代谢，雌激素和口服避孕药使凝血因子含量增加，西咪替丁和奥美拉唑抑制华法林的代谢清除，使PT延长。服用华法林时，最好不同时服用或最大限度地减少其他药物，以减少对华法林的影响。

        华法林最严重的并发症是出血。我科近10 年368例患者使用华法林的患者中，出现严重并发症5例，包括颅内出血3例(均死亡，1例自服华法林从不监测，1例合并高血压，1例INR>5未及时处理)，下肢出血合并失血性休克1例(入院时INR 6.8，未严格监测凝血且自行调整药物剂量)，肾周血肿1例，牙龈出血10例，皮肤轻度淤斑15例。一旦发生出血可口服或静脉滴注VitK1，同时停药，一般出血可于24~36小时被控制，对于难以控制的出血，还可通过输注凝血因子(血浆)来达到止血的目的。

        新型口服抗凝药的出血风险“AB面”

        安徽省循证医学委员会副主任委员 徐维平 安徽医科大学第三附属医院药学部 李磊

        总之，目前还没有一种抗凝溶栓药物能够在任何情况下就出血方面来说是绝对安全的。

        一旦出现新型口服抗凝药物相关性出血，首先必须寻找出血原因，其次是降低抗凝溶栓效应强度。出血的危险性与抗凝溶栓效应的强度密切相关，对持续出血者应尽量将凝血指标[国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原(Fg)等]维持在治疗范围的低限，并增加监测次数，根据药物的不同特点进行针对性的干预。

        因此，准确评估患者的出血风险，选择合理有效的药物，定期规律的监测，及时快速的处理是在使用抗凝溶栓药物过程中所要遵守的操作规程。另外，临床上还要充分注意一些出凝血功能障碍的患者，包括原发性或继发性原因，具有潜在的出血倾向，必须予以高度警惕。

        关注新型口服抗凝剂的潜在不足

        南京大学医学院附属鼓楼医院 葛卫红 徐瑞娟

        胃肠道出血风险有的研究表明新型口服抗凝剂胃肠道出血风险与华法林相似，而有的研究则表明新型口服抗凝药胃肠道出血风险较华法林增加。

        一项同时包含RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48 四大研究数据的Meta 分析针对高剂量、低剂量和高低剂量结合给药方案进行单独荟萃分析显示，新型口服抗凝剂与华法林相比胃肠道出血风险增加。

        一项对比达比加群、利伐沙班与华法林胃肠道出血风险的回顾性队列研究结果表明，75岁及以上的房颤患者应用达比加群的消化道出血风险是华法林的2.49倍;75岁及以上患者无论是否伴有房颤，应用利伐沙班的胃肠道出血风险约是华法林的3~4倍之多。

        胃肠道出血风险上升、不良反应多样且无相应的拮抗剂使新型口服抗凝剂的使用风险增加，也使其标榜的无需常规监测凝血指标的潜在优势受到质疑，越来越多的专家建议表示新型口服抗凝剂可能需要监测血药浓度，据此调整剂量或许可有效控制其使用风险。

        其他部位出血风险临床上仍有众多新型口服抗凝剂导致相关性脑出血的个案报道。此外，还有关于新型口服抗凝剂导致严重皮肤反应、出血性心包炎、严重的经期出血、无症状食管黏膜损伤等不良反应的报道。

        新型抗凝药物血药浓度监测多项证据表明，监测血药浓度并进行个体化用药是新型口服抗凝剂合理用药的发展趋势。

        以首个上市的新型口服抗凝剂达比加群酯为例，其于2010 年上市，2011 年底便开始出现严重的出血事件，2011年美国食品和药物管理局(FDA)共收到达比加群酯使用相关的死亡报告542例、出血事件报告2367例。《英国医学杂志》调查发现，达比加群酯的生产商向医生和药物监管者保留了一个事实，即监测新型抗凝药血药浓度可明显改善用药的安全有效性。此外，2012年的一个分析显示，相比华法林，监测达比加群的血药浓度水平并按需调整药物剂量可将出血事件减少30%~40%。

        因出血相关不良事件报告增多，澳大利亚治疗产品管理局(TGA)已于2011 年发布了针对新型口服抗凝药达比加群酯的安全性建议。建议中提到某些中心可以进行Hemoclot检查，该项检查可以对达比加群酯血浆水平进行定量。

        达比加群酯的生产商也指出，相比150 mg每天两次用药但不进行剂量调整，把40~200 ng/mL作为个体化调整剂量的最佳治疗浓度范围是有效且更加安全的。

        但目前除了达比加群，其他新型口服抗凝剂尚无推荐的最佳治疗浓度范围。其他新型口服抗凝剂的血药浓度效应关系也有待进一步研究。

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