诺华(Novartis)近日宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已授予靶向抗癌药asciminib(ABL001)2个突破性药物资格(BTD)：(1)用于治疗先前已接受过至少2种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗、费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期(Ph+CML-CP)成人患者;(2)用于治疗携带T315I突变的Ph+CML-CP成人患者。

        尽管在过去几十年中，慢性髓性白血病(CML)的治疗取得了巨大的进步，但由于耐药性和不耐受性，一些接受过治疗的患者难以达到治疗目标。由于剩下的治疗选择很少，后期护理的患者可能有进展的风险。

        asciminib是一款STAMP抑制剂，之前已获美国FDA授予快速通道资格(FTD)。该药是一种特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋(STAMP)的药物，可将BCR-ABL1锁定为非活性构象。目前已上市的竞争药物，是通过与BCR-ABL1蛋白的ATP结合位点结合。而asciminib通过作用于该激酶的另一部分，即ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。

        作为一种STAMP抑制剂，asciminib能够克服BCR-ABL1的ATP结合位点上的突变，这可能有助于解决CML后期治疗中的TKI耐药性并可能解决脱靶活性，从而改善患者的预后。目前，诺华正在开展多项临床试验，评估asciminib用于已接受多种疗法的CML患者，以及联合其他TKI用于治疗新诊断的CML患者。

        FDA授予asciminib BTD，基于：(1)III期ASCEMBL研究结果，该研究在对至少2种TKI耐药或不耐受的Ph+CML-CP成人患者中开展，将asciminib与Bosulif(bosutinib，博舒替尼，辉瑞产品)进行了对比;(2)一项I期研究的结果，该研究入组了Ph+CML患者，其中一些患者携带T315I突变。

        来自这2项研究的结果已在2020年美国血液学会(ASH)年会上公布。诺华计划在2021年上半年提交asciminib的上市申请，在FDA肿瘤卓越中心实时肿瘤学审查项目下进行评审。

        近年来，CML的治疗已取得了进展，临床医生在治疗Ph+CML患者时可以在少数TKI中进行选择，其中包括诺华的Gleevec(格列卫，imatinib，伊马替尼)和Tasigna(nilotinib，尼洛替尼 )。大多数接受药物治疗的患者在10年后仍然存活，但仍有疾病进展的风险。

        虽然对初始治疗产生耐药性的患者可以转而使用另一种TKI(即：序贯TKI治疗)，但许多已批准的治疗药物针对的是ABL1激酶上相同的ATP结合位点。这些疗法之间的相似性意味着该激酶一个区域的突变会使许多药物失效。也就是说，序贯TKI治疗可能与增加的耐药性和不耐受性相关。

        3期ASCEMBL研究在对至少2种TKI耐药或不耐受的Ph+CML-CP患者中开展。研究中，233例患者被随机分配，接受asciminib(每日2次40mg，n=157)或Bosulif(每日1次500mg，n=76)治疗。

        数据显示，研究达到了主要终点：在治疗第24周，与Bosulif组相比，asciminib组主要分子学反应率(MMR)几乎提高一倍(25.5% vs 13.2%;双臂p=0.029)。此外，在治疗第24周，asciminib组与Bosulif组相比完全细胞遗传学反应率更高(CCyR：40.8% vs 24.2%)，并且深度分子反应率更高(DMR)：asciminib组有10.8%、8.9%的患者实现MR4和MR4.5，而Bosulif组分别为5.3%和1.3%。

        asciminib组和Bosulif组≥3级不良事件(AE)的发生率分别为50.6%和60.5%。在asciminib组，因不良事件而中止治疗的患者比例为5.8%，而Bosulif组为21.1%。类似地，asciminib组需要剂量中断和/或剂量调整的不良事件报告频率低于Bosulif(37.8% vs 60.5%)。在ASH年会数据截止时，asciminib组与Bosulif组相比有更高比例的患者仍在接受治疗(61.8% vs 30.3%)。

        asciminib组最常见的≥3级不良事件(发生率>10%)为血小板减少症(17.3%)和中性粒细胞减少症(14.7%)，而Bosulif组为丙氨酸转氨酶(ALT)升高(14.5%)、中性粒细胞减少(11.8%)和腹泻(10.5%)。asciminib组有2例(1.3%)患者(缺血性中风和动脉栓塞)出现死亡;Bosulif组为1例(1.3%)患者(败血性休克)死亡。最常见的不良事件(所有级别;≥20%)：asciminib组为血小板减少症(28.8%)和中性粒细胞减少症(21.8%)，Bosulif组为腹泻(71.1%)、恶心(46.1%)、ALT升高(27.6%)、呕吐(26.3%)、皮疹(23.7%)、天冬氨酸转氨酶升高(21.1%)、中性粒细胞减少(21.1%)和血小板减少症(18.4%)。