与铵雾化剂相关的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的死亡

　　2011年6月份，《中国医学论坛报》刊登了与铵雾化剂相关的COPD患者死亡的相关报道——《质疑噻托溴铵雾化吸入安全性》。内容详见如下：

　　 质疑噻托溴铵雾化吸入安全性

　　作为一种长效抗胆碱能药物，吸入噻托溴铵一直被认为可增加慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者获益。目前此类药物包括两种剂型：干粉吸入和雾化吸入剂型。然而，英美研究人员在最新一期《英国医学杂志》上发布报告称，经由雾化吸入装置（Respimat）吸入噻托溴铵与患者死亡风险52%相关。论文6月14日在线发表于《英国医学杂志》（BMJ）。

　　研究者检索了多个数据库，并纳入了有关慢性阻塞性肺疾病患者的雾化吸入噻托溴铵溶液与安慰剂的平行组、随机对照研究。利用固定效应荟萃分析估算全因死亡率的相对危险（RR），利用I2统计值评估异质性。

　　结果显示，共5项随机对照研究符合纳入标准。噻托溴铵雾化吸入与患者死亡风险显著升高相关（90/3686对47/2836，RR1.52，P=0.02，I2=0%）。10 μg（RR=2.15，P=0.04，I2=9%）和5 μg（RR=1.46；P=0.04，I2=0%)剂量的噻托溴铵雾化吸入均与死亡风险升高相关。

　　固定效应敏感性分析联合随机效应模型（RR=1.45，P=0.04）、将分析限定于持续时间为1年的3项研究（RR=1.50）和纳入来自其他在研药物规划的噻托溴铵雾化吸入附加资料（RR=1.42）均未显著改变总体估计值。基于长期研究数据，5 μg剂量治疗1年出现1例附加死亡的需治疗患者数（NNT）为124例。

　　 相关评论

　　广州呼吸疾病研究所钟南山院士在接受中国医学论坛报记者采访时指出

　　该研究有局限 应理性对待

　　钟南山院士指出，该荟萃分析结果值得重视，但也存在一定局限性，应该理性对待。

　　辛格（Singh）等人的荟萃分析中所提及的5项临床研究，早在2009年就已经结束并公开发表。该荟萃分析的局限在于：① 其主要分析混合了雾化吸入噻托溴铵的两种给药剂量（5 μg、10 μg）的数据，而10 μg的雾化吸入噻托溴铵在全球范围内从未上市；② 该荟萃分析并未包含另一项符合其分析要求的研究（研究编号1205.14）。

　　该篇文章还进行了敏感性分析。在敏感性分析中，与安慰剂相比，5 μg雾化吸入噻托溴铵并不增加COPD患者死亡风险。这一结论与各国政府采纳的数据相一致。

　　钟院士介绍，该研究提及的噻托溴铵雾化吸入剂尚未在中国上市。目前中国COPD患者可以获得的是干粉吸入噻托溴铵，而该药物的长期安全性和有效性已经通过大型临床研究（包括UPLIFT和POET-COPD）证实。

　　为了进一步明确雾化吸入噻托溴铵的有效性和安全性，该药生产企业已经启动了一项随机双盲的长期临床研究（TIOSPIR），该研究纳入约17000名接受随机治疗的患者。此项研究获得了包括美国食品与药物管理局（FDA）在内的药监局和美国伦理委员会的批准。

　　作为监管流程的一部分，一个独立数据安全监查委员会（DSMB）已于6月14日对TIOSPIR研究进行了审查，在对该研究的安全性和疗效进行评估之后，该委员会建议继续进行此项研究。

　　在另一项已经结束的旨在观察雾化吸入噻托溴铵(5 μg)在COPD患者中疗效和安全性的研究中，专门针对中国人群的亚组分析没有发现，治疗组与安慰剂组患者死亡事件的不平衡。

　　钟院士说，截至目前，所有中国患者参与的旨在研究雾化吸入噻托溴铵在COPD中疗效和安全性的临床试验均为Ⅲ期及以后的临床研究，所涉及的噻托溴铵使用剂量均不超过每天5 μg。10 μg剂量是否存在增加死亡率的风险，值得进一步探讨。

       相关链接：质疑噻托溴铵雾化吸入安全性
       研究报道：Mortality Associated With Tiotropium Mist Inhaler in Patients With Chronic Obstructive Pulmonary Disease